본 후향적 연구는 단일기관에서 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(Kim's Eye Hospital IRB, #2021-06-005). 본원에서 2013년, 2015년, 2017년 및 2019년에 습성 나이관련황반변성 혹은 결절맥락막혈관병증으로 최초 진단된 환자들 중 진단 후 라니비주맙(0.5 mg/0.05 mL of Lucentis^TM, Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA) 혹은 애플리버셉트(2.0 mg/0.05 mL of Eylea^TM, Regeneron, Tarrytown, NY, USA) 약제를 이용한 유리체강 내 주사 치료를 시행받은 경우를 대상으로 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 추적 관찰 기간이 24개월 미만인 경우, 유리체망막수술의 과거력이 있는 경우, 광역학 치료 혹은 녹내장수술의 과거력이 있는 경우, 임상시험에 참여하여 치료를 시행받은 경우, 진단 당시 인도사이아닌그린 혈관조영술을 시행하지 않은 경우는 연구에서 제외하였다. 양안이 모두 선정 제외 기준을 만족하는 경우 먼저 치료받은 안을 연구에 포함하였다.

본 연구에서는 진단 직후 베바시주맙 치료를 시행받은 환자들은 포함하지 않았는데, 이러한 환자들의 경우 이미 망막손상이 심하게 진행하여 건강보험급여를 이용한 치료가 불가한 경우가 많았을 뿐 아니라 치료자의 주관적 판단에 따라 주사 횟수에 큰 차이가 나타나는 경우도 있었다. 따라서 전체 경향을 분석하는 데 있어서 이와 같은 환자를 포함하는 것이 편위로 작용할 수도 있을 것으로 판단되어 최초 베바시주맙으로 치료를 시작한 경우는 연구에서 제외하였다.

모든 환자는 진단 직후 1개월 간격으로 라니비주맙 혹은 애플리버셉트 주사 치료를 3회 시행받았으며, 이후에는 일반적으로 as-needed 방식을 이용한 치료를 시행받았다. 초기 치료 이후의 치료에는 라니비주맙, 애플리버셉트뿐 아니라 베바시주맙(1.25 mg/0.05 mL of Avastin^TM, Genentech Inc.) 역시 이용되었다. 경과 관찰 기간 동안 의사가 보다 효과적인 치료가 필요한 것으로 판단한 경우 TAE 방식으로 치료 방침을 변경하였으며, 망막의 손상이 심해 추가적인 치료에 대한 효과가 뚜렷하지 않을 것으로 판단되는 경우 치료를 중단하였다. 본원에서는 라니비주맙과 베바시주맙의 경우 2013년 이전에 도입되어 이용되었으나 애플리버셉트의 경우 2014년 5월에 최초 도입되었다. 역시 as-needed 방식의 경우 2013년 이전에 도입되었으나 TAE 방식의 경우 2015년에 최초로 도입되었다.

본 연구에서 TAE 방식의 경우 최초 제안된 방식¹³에서 약간 변형된 방식이 주로 이용되었다. 초기 주사 간격은 4-8주였으며, 주사 간격은 2-3주 간격으로 연장 혹은 단축되었다. 최장 주사 간격의 경우 환자와 상의하여 결정하였는데, 일반적인 경우 12주까지 연장하였으며, 환자가 보다 효율적인 치료를 원하는 경우 16주까지 연장하였다. 국내 허가 기준에 따라 라니비주맙의 경우 최소 1개월 간격으로 주사하였으며, 애플리버셉트의 경우 최소 2개월 간격으로 주사하였다.

2013년 최초 진단된 환자의 경우 2013군, 2015년 진단된 경우 2015군, 2017년 진단된 경우 2017군, 2019년 진단된 경우 2019군으로 구분하였으며, 네 군 사이에 다음 인자들을 서로 비교하였다: 나이, 성별, 혈관신생의 형태(1형[type 1] 및 2형[type 2], 3형[type 3], 결절맥락막혈관병증), 최대교정시력, 최초 치료 약제의 종류(라니비주맙 vs. 애플리버셉트), 진단 후 24개월 동안 주사 횟수, 한 번이라도 TAE 방식으로 치료받은 환자의 비율, 24개월 동안 시력의 변화, 3개월(초기 3회 loading injection 직후)부터 24개월 사이에 logarithm of minimum angle or resolution (logMAR) 0.2 이상의 시력저하가 나타난 환자의 비율.

추가적으로 추적 관찰 기간 중 한 번이라도 TAE 방식으로 주사를 시행받은 환자와 24개월 동안 as-needed 방식으로만 치료받은 환자 사이에 주사 횟수를 서로 비교하였으며, 혈관신생의 형태에 따라 주사 횟수에 차이가 있는지도 비교하였다. 3회 loading injection 후 바로 TAE 방식으로 치료받은 환자와 as-needed 치료를 시행받던 중 TAE로 치료 방식을 변환한 환자 모두 TAE 방식으로 치료받은 환자에 포함하였다. 환자가 정확히 24개월 시점에 방문하지 못한 경우 24-27개월 사이의 방문 중 24개월에 가장 가까운 시점에 측정된 값을 이용하여 분석을 시행하였다.

통계 분석에는 SPSS 프로그램(SPSS ver. 12.0 for Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였다. 시력은 logMAR 값을 이용하여 분석하였다. 서로 다른 네 군 간의 비교에는 chi-square tests with and without linear by linear regression, Fisher’s exact tests, one-way analysis of variance with Tukey’s tests를 이용하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.

연구 기간 동안 전체 1,370명의 환자가 습성 나이관련황반변성 혹은 결절맥락막혈관병증으로 최초 진단된 후 3회 주사 치료를 시행받았다. 이들 중 444명(32.4%)은 다음과 같은 이유로 연구에서 제외되었다: (1) 24개월 미만의 추적 관찰 기간(416명), (2) 유리체망막수술의 과거력(12명), (3) 광역학 치료 혹은 녹내장수술의 과거력(3명), (4) 임상 시험에 참여하여 치료를 시행받은 경우(13명). 결과적으로 926명(926안)이 연구에 포함되었는데(Table 1), 2013군 179명(19.3%), 2015군 235명(25.4%), 2017군 253명(27.3%), 2019군 259명(27.9%)이었다.

네 군 사이에 혈관신생의 형태(p<0.001)와 최초 치료 약제의 종류(p<0.001)에 유의한 차이가 있었다. 24개월의 추적 관찰 기간 동안 시행된 항혈관내피성장인자 주사의 횟수는 2013군에서는 평균 5.7 ± 2.7회, 2015군에서는 평균 6.0 ± 2.8회, 2017군에서는 평균 6.6 ± 3.0회, 2019군에서는 평균 6.9 ± 3.3회였다(Table 2). 주사 횟수는 네 군 사이에 유의한 차이가 있었는데(p<0.001), 2019군의 경우 2013군(p<0.001)과 2015군(p=0.013)에 비해 유의하게 횟수가 더 많았다. 2017군의 경우 2013군에 비해 유의하게 횟수가 더 많았다(p=0.003).

1형 및 2형 혈관신생의 경우 2013군(n=58), 2015군(n=94), 2017군(n=124) 및 2019군(n=133)에서 각각 평균 5.6 ± 2.8회, 6.0 ± 2.9회, 6.7 ± 3.1회 및 6.9 ± 3.4회의 주사가 시행되었다. 3형 혈관신생의 경우 2013군(n=24), 2015군(n=21), 2017군(n=26) 및 2019군(n=34)에서 각각 평균 5.9 ± 2.5회, 6.2 ± 2.9회, 7.2 ± 3.4회 및 8.2 ± 3.7회의 주사가 시행되었다. 결절맥락막혈관병증의 경우 2013군(n=97)에서 평균 5.6 ± 2.7회, 2015군(n=120)에서 평균 6.0 ± 2.7회, 2017군(n=103)에서 평균 6.2 ± 2.8회, 2019군(n=92)에서 평균 6.3 ± 3.0회의 주사가 시행되었다.

추적 관찰 기간 중 한 번이라도 TAE 방식으로 주사를 시행받은 환자는 2015군에서 17명(7.2%), 2017군에서 23명(9.1%), 2019군에서 35명(13.5%)이었으며, 2013군의 경우 진단 후 24개월 동안 TAE 방식으로 치료를 시행받은 환자는 없었다. 진단 시기가 최근일수록 TAE 방식으로 치료받은 환자의 비율이 유의하게 높아지는 경향이 있었다(p<0.001). 한 번이라도 TAE 방식으로 치료받은 75명에서 시행된 주사 횟수(평균 10.5 ± 2.9회)는 24개월의 전체 경과 관찰 기간 동안 as-needed 방식만으로 치료받은 환자(평균 5.9 ± 2.8회)에 비해 유의하게 더 많았다(p<0.001).

1형 및 2형 혈관신생의 경우 평균 6.5 ± 3.1회의 주사가 시행되었으며, 3형 혈관신생의 경우 평균 7.0 ± 3.3회, 결절맥락막혈관병증의 경우 평균 6.0 ± 2.8회의 주사가 시행되었다. 세 군 사이의 주사 횟수에는 유의한 차이가 있었는데(p=0.005), 3형 혈관신생에서 결절맥락막혈관병증에 비해 더 많은 횟수의 주사가 시행된 결과를 보였다(p=0.007).

2013군에서 평균 logMAR 최대교정시력은 진단 시 0.68 ± 0.52였으며 24개월에 0.75 ± 0.67이었다(Fig. 1). 2015군의 경우 그 값은 각각 0.62 ± 0.45, 0.63 ± 0.59였으며, 2017군의 경우 각각 0.57 ± 0.48, 0.49 ± 0.47이었고, 2019군의 경우 각각 0.58 ± 0.51, 0.56 ± 0.60이었다. 진단 시부터 24개월까지 시력의 변화는 2013군에서 평균 0.07 ± 0.55 악화, 2015군에서 평균 0.01 ± 0.51 악화, 2017군에서 평균 0.08 ± 0.50 호전, 2019군에서 평균 0.04 ± 0.48 호전을 보였다. 2013군과 2017군 사이에 시력 변화량의 유의한 차이가 있었다(p=0.014).

As-needed 방식은 습성 나이관련황반변성 치료에 있어서 효과적이면서도 효율적인 방법이다. Lalwani et al¹⁶은 as-needed 방식을 이용하여 24개월 치료하였을 때, 평균 9.9회의 라니비주맙 주사를 통해 평균 11.1 Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study 문자의 시력 호전을 얻을 수 있었다고 보고하였다. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatment Trials에서는 평균 24개월간 평균 12.6-14.1회의 라니비주맙 혹은 베바시주맙 주사를 시행한 결과 평균 5.0-6.7문자의 시력 호전이 나타났다.¹⁷ 그러나 초기 임상시험에서 나타난 이러한 좋은 결과^16,17와는 달리 실제 진료 환경에서 as-needed 방식을 장기간 이용하는 경우 초기에 호전된 시력이 시간의 경과에 따라 점차 악화되는 결과를 보여 궁극적으로 좋지 않은 시력 결과가 나타나는 경우가 많았다.^5,6

Holz et al⁵은 유럽의 여러 국가들 사이에서 습성 나이관련황반변성 치료 결과에 주목할 만한 차이가 있다고 보고하였는데, 추가적인 분석에서 자주 병원에 방문하면서 자주 주사를 시행받는 것이 좋은 시력 결과와 연관이 있는 것으로 나타났다.¹⁸ 영국의 경우 평균 4.1문자의 시력 호전을 보여 가장 결과가 좋았는데, 이는 평균 2.9문자의 시력 악화를 보인 이탈리아와는 뚜렷하게 대비되는 결과였다.⁵ 24개월간 평균 병원 방문 횟수는 영국은 평균 18.4회, 이탈리아는 평균 12.7회였으며, 주사 횟수는 영국은 평균 9.0회, 이탈리아는 평균 5.4회였다. 보다 최근 시행된 Spaide¹¹의연구에서 역시 주사를 자주 시행받을수록 시력 결과가 더 나은 경향이 나타나 주사 횟수와 시력 결과 사이에 밀접한 연관관계가 있음을 확인할 수 있었다.

본 연구에서 가장 주목할 만한 결과는 혈관신생의 종류와 상관없이 보다 최근에 진단된 환자일수록 24개월 동안의 주사 횟수가 더 많은 경향이 있었다는 것이다. 이러한 경향은 보다 적극적인 치료가 더 나은 시력 결과를 만들 수 있다는 기존의 연구 결과들에5,11,18 영향을 받았을 것으로 추측된다. 더 나아가 최근 수년 동안 국내에서 건강보험을 통해 시행할 수 있는 항혈관내피성장인자 주사 횟수가 지속적으로 늘어나는 경향이 있었는데,¹⁹ 이러한 정책의 변화가 시간의 경과에 따라 주사 횟수가 증가하는 데 역시 일부 기여하였을 가능성이 있다. 실제로 본 연구에서는 보다 최근에 진단된 환자에서 주사 횟수의 증가와 함께 치료 결과가 더 나은 경향이 있었는데, 이는 Holz et al¹⁸의 연구 및 Spaide¹¹의 연구와 일치하는 결과였다.

본 연구에서는 추적 관찰 기간 중 한 번이라도 TAE 방식으로 주사를 시행받은 환자(평균 10.5회)에서 as-needed 방식으로만 치료받은 환자(평균 5.9회)에 비해 주사 횟수가 뚜렷하게 더 많은 결과가 나타났다. 이러한 결과는 TAE 방식을 이용하는 경우 as-needed 방식에 비해 주사 횟수가 증가할 수 있다는 점을 보여준 기존의 연구들10,12과 동일한 결과라 할 수 있다. 본 연구에서는 보다 최근에 진단된 환자들에서 한 번이라도 TAE 방식을 이용한 비율이 보다 높았는데, 이러한 경향이 진단연도에 따른 주사 횟수의 증가에 일부 영향을 미쳤을 것이다.

최근 진단된 환자일수록 보다 많은 횟수의 주사를 시행받은 본 연구의 결과는 미래에 습성 나이관련황반변성에 대한 치료의 부담을 예측할 때 참고할 수 있는 유용한 정보를 제공할 수 있을 것으로 생각된다. 최근 시행된 국내 다기관 연구에 따르면 전체 환자의 약 절반에서 TAE 방식이 이용되는 것으로 나타났다.²⁰ 미래에 TAE 등 적극적으로 주사하는 방식이 보다 널리 이용된다면 치료 결과는 더 나아질 수 있으나 환자 한 명당 시행받는 주사 횟수는 더 많아질 수 있으며, 더 나아가 나아진 치료 결과에 따라 실명하지 않고 지속적으로 치료를 시행받는 환자들의 숫자가 더 늘어날 수 있다.¹⁵ 보다 저렴한 약제인 바이오시밀러의 도입²¹과 약가 인하 등에 의해 환자의 경제적인 부담이 줄어드는 경우, 보다 적극적인 많은 횟수의 주사가 가능하여 이러한 경향이 더 가속화될 가능성도 있을 것이다. 결과적으로 크게 증가할 것으로 예상되는 적극적인 치료를 시행받는 환자군에 의해 치료에 대한 사회경제적인 부담이 늘어날 수 있는데, 이러한 경향에 대한 적절한 대응을 위한 전문가들의 논의가 필요할 것으로 생각된다.

본 연구에서는 진단 시기에 따라 최초 loading injection 시 이용한 약제의 비율이 서로 달랐는데, 이는 애플리버셉트가 라니비주맙에 비해 비교적 늦은 시기에 도입된 데에서 비롯된 결과로 판단된다. 일반적으로 애플리버셉트는 라니비주맙에 비해 더 긴 작용 시간을 가져 주사 횟수를 줄여줄 수 있을 것으로 기대되는 약제인데,²² 이러한 애플리버셉트 약제의 도입에도 불구하고 2017군에서 2013군이나 2015군에 비해 더 주사 횟수가 많았다는 점은 그만큼 보다 적극적으로 많은 횟수의 주사를 시행하는 치료 경향의 변화를 뚜렷하게 보여주는 결과로 생각된다.

본 연구에서는 2013년에 첫 진단 시 결절맥락막혈관병증의 비율이 상대적으로 높았으나 점차 감소하였으며, 1형/2형 혈관신생 비율의 경우 2013년군에서는 상대적으로 낮았으나 점차 높아지는 경향을 보였다. 본 연구는 24개월 이상 추적 관찰된 환자를 대상으로 시행하였으며, 조기에 추적 관찰이 중단된 환자는 연구에서 제외되었다. 결절맥락막혈관병증의 경우 장기 시력 결과가 전형적인 습성 황반변성에 비해 더 나은 것으로 알려져 있으며, 일반적으로 망막하액이 주로 관찰되는 특성이 있다.²³ 망막하액의 경우 시력에 미치는 악영향이 망막내액에 비해 적으며, 완전히 소실되지 않고 어느 정도 유지되어도 시력 결과가 나쁘지 않다는 최근 연구 결과를 고려하였을 때,²⁴ 결절맥락막혈관병증의 경우 과거에 충분한 치료가 시행되지 못하였던 환경에서도 환자들이 치료 결과에 불만족하는 경우가 상대적으로 적어 추적 관찰이 중단되지 않고 병원 방문을 지속하였을 것으로 추측된다. 또한 본 연구에서는 정확하게 습성 황반변성의 아형을 구분할 수 있도록 인도사이아닌그린 혈관조영술을 시행한 환자만을 대상으로 결과를 분석하였다. 과거 본원에서는 결절맥락막혈관병증이 의심되는 경우 상대적으로 인도사이아닌그린 혈관조영술을 보다 적극적으로 시행하는 경향이 있었는데, 이와 같은 이유가 진단연도에 따른 결절맥락막혈관병증 비율 차이에 일부 영향을 미쳤을 것으로 추측된다.

본 연구는 다음과 같은 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 후향적 연구로 단일기관에서 시행되었다. 치료나 추적 관찰에 관련된 엄격한 기준이 따로 적용되지 않았기에 본 연구에 포함된 환자들 중 일부는 적절한 치료가 시행되지 않고 undertreat되었을 수 있다. 둘째, 습성 나이관련황반변성으로 진단된 환자들 중 32.4%가 다양한 이유로 연구에서 제외되어 선택 편향이 결과에 영향을 미쳤을 가능성을 배제할 수 없다. 특히 결절맥락막혈관병증의 경우 2013년군에서 가장 높은 비율을 보였으며, 이후 비율이 감소하는 경향이 있었는데, 이러한 경향이 선택 편향의 영향을 받았을 수 있다. 셋째, 세 종류의 서로 다른 항혈관내피성장인자 약제가 이용되었다. 비록 기존 세 약제 간에 시력 결과에 유의한 차이가 없다는 연구 결과들이 발표되어 있으나^17,25 이들 약제는 서로 다른 약동학을 가지기에²⁶ 이러한 차이가 연구 결과에 일부 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 넷째, 24개월 시점의 결과 분석에서 24-27개월 사이에 측정된 값을 이용하였다. 다섯째, 본 연구에서는 진단 직후부터 TAE를 시행한 환자의 숫자가 유의미한 통계 분석을 시행할 만큼 충분하지 않아 추적 관찰 기간 동안 한 번이라도 TAE 방식을 이용한 치료를 시행받은 모든 환자들을 TAE군에 포함하였다. 따라서 엄격한 TAE 치료를 시행받은 경우와 그렇지 않은 경우와의 정확한 비교를 위해서는 향후 보다 많은 환자를 대상으로 한 추가적인 연구를 통해 진단 직후부터 TAE 방식을 이용하여 치료받은 환자들의 결과를 따로 분석해야 할 것이다. 마지막으로 국내 습성 나이관련황반변성의 치료는 건강보험을 이용할 수 있는 기준이나 주사의 횟수 등 국내 보험 정책의 영향을 상당히 받을 수밖에 없는 측면이 있으며, 이러한 정책적인 부분 역시 연구 결과에 영향을 미쳤을 것이다.

결론적으로 본 연구에서는 2013년부터 2019년까지 습성 나이관련황반변성으로 진단받은 환자들에서 나타난 주사 빈도의 변화를 분석하였는데, 보다 최근 진단받은 환자에서 시행된 주사의 빈도가 보다 오래 전 진단받은 환자에서 시행된 빈도에 비해 더 높은 경향을 확인할 수 있었다. 보다 최근 진단된 환자에서 시력 결과가 더 나은 경향 역시 확인되었는데, 보다 적극적인 주사 치료가 이러한 시력 결과에 영향을 미쳤을 것으로 추측된다. 관련 환자들에 대한 치료 부담과 질환의 치료에 대한 사회경제적인 부담을 예측하는 데 있어서 이와 같은 경향이 고려되어야 할 것이다.