Address reprint requests to Byeong Jae Son, MD, PhD Department of Ophthalmology, School of Medicine, Kyungpook National University, #130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu 41944, Korea 혈구탐식성림프조직구증식증(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)은 조직구증식증후군(histiocytosis syndrome)에 속하는 질환군으로 전형적인 양상은 고열과 범혈구감소증을 주소로 발병하여 비장, 간 등의 장기종대, 중추신경계 혈관염 및 탈수초화, 원인 불명의 전격간염 등 전신을 침범하는 염증반응을 보이는 질환이다.1 주로 소아에서 발병한다고 알려져 있으며 성인의 발생률은 아직까지 정확히 알려지지 않았으나 과거 고열을 동반한 다발성 장기부전 양상을 보인 원인 불명의 중증 환자들 중 상당수가 HLH에 해당하는 것으로 생각되고 있다.2
안와경색은 안와구조물 및 눈속구조의 허혈로 정의하고 안와 내의 풍부한 혈관문합이 있어 드물게 발생하는 질환이며, 임상 증상으로 시력저하, 눈근육마비, 안통, 전안부 및 후안부의 허혈성 변화, 눈꺼풀처짐 등의 증상이 나타날 수 있다.3
다양한 원인으로 인한 안와경색증후군이 보고되어 왔지만 HLH 환자에서 안와경색증후군이 발생한 경우는 국내에서 보고된 바가 없기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증례보고
70세 여자 환자가 1주일 전부터 발생한 발열로 타 병원에서 경구약을 복용하였으나 발열이 지속되고 3일 전부터는 전신근력이 약화되는 증상이 있어 본원 응급실로 내원하였다. 내원 당시 체온은 37.9℃, 맥박 수는 82회/분, 호흡 수는 18회/분, 혈압은 148/76 mmHg였다. 과거력으로 잘 조절되는 고혈압, 당뇨 외에는 특이 소견이 없었다. 원인불명 열로 바이러스 감염에 의한 원인을 감별하기 위하여 시행한 인체 면역결핍 바이러스, 거대세포바이러스, 엡스타인바 바이러스 및 인플루엔자 바이러스 등의 검사에서 모두 음성으로 확인되었다. 항인지질항체검사에서 루푸스 항응고인자는 양성으로 확인되었다. 일반 혈액검사에서 피브리노겐(fibrinogen) 277 mg/dL(참고치 200-400)로 정상 범위에 있었으며, 혈소판 수 77×103/µL(참고치 130-400), 적혈구 수 3.56×106/µL(참고치 4.2-5.2)로 감소해 있었다. 그 외 백혈구 수 17,150/µL(참고치 4,800-10,800), 적혈구 침강 속도 29 mm/hr(참고치 0-20), C-반응단백질 17.28 mg/dL(참고치 <0.50), D-dimer 3.33 µg/mL(참고치 0-1.0), 혈청 페리틴 6,562 ng/mL(참고치 13-150), 용해성 인터루킨-2 수용체 4,591 U/mL(참고치 158-623)으로 모두 증가한 소견을 보였다. 골수검사에서 혈구탐식증(hemophagocytosis)이 확인되었으며, 복부 전산화단층촬영에서 비장비대가 확인되어 HLH로 진단받고 치료 원칙에 따라 덱사메타손 20 mg을 1일 1회 정맥주사로 투여하기 시작하였다. HLH의 원인을 감별하기 위하여 추가적으로 시행한 류마티스 질환 관련 검사와 악성 종양 확인을 위하여 시행한 양전자 방사단층촬영(positron emission tomography)에서 이상 소견은 확인되지 않았다. 덱사메타손 치료 후 양호한 경과를 보여 약제 감량 후 외래에서 추적 관찰하기로 하였다. 외래에서 추적 관찰한 혈액검사에서 피브리노겐 172 mg/dL(참고치 200-400)로 감소한 소견을 보였다.
퇴원 10일 후 전신쇠약 및 증상이 악화되어 응급실에 재 내원하였다. 내원 당시 시력저하와 시야장애는 없었으나 좌안 눈꺼풀처짐이 있어 안과로 의뢰되었다. 눈꺼풀처짐 발생 3일 후 시력은 우안 0.8, 좌안 광각무로 급격한 시력 저하 소견이 확인되었다. 좌안의 안구운동검사에서 모든 방향으로 완전한 안구운동장애를 보였다. 혈액검사에서 피브리노겐 773 mg/dL(참고치 200-400)로 증가해 있었으며, Hertel 안구돌출계의 측정값은 우안 12.5 mm, 좌안 16.5 mm로 좌안의 안구돌출 소견이 확인되었다. 안저검사에서 좌안 시신경유두 창백, 망막출혈, 좁아진 망막동맥과 주변부 망막에서 창백한 허혈성 병변이 확인되었다(Fig. 1A). 빛간섭단층촬영에서 허혈로 인한 좌안 망막내층의 반사도 증가와 부종이 있었고 맥락막은 얇아져 있었다(Fig. 1B). 형광안저혈관조영술(fluorescein angiography)과 인도시아닌그린혈관조영술(indocyanine green angiography)에서 팔맥락막순환시간과 맥락막충만시간의 지연이 나타났으며, 시신경유두 주변으로 맥락막의 비관류 영역이 확인되었고 망막동맥 및 정맥에서는 혈류가 나타나지 않았다(Fig. 1C, D).
경부 전산화단층촬영 혈관조영술(neck computed tomography angiography)에서는 좌측 원위부 내경동맥이 좁아진 소견이 관찰되었으며 외경동맥의 협착 소견은 없었다(Fig. 2). 조영제를 사용한 안와 자기공명영상에서 좌안 시신경 주위 지방조직과 시신경수초 조영증강, 시신경부종의 소견이 확인되었으며, 안와 전산화단층촬영에서 좌안 안구돌출과 외안근의 비대가 확인되었다(Fig. 3).
안허혈증후군과 HLH에 의한 허혈성 시신경병증 및 시신경주위염으로 진단하고 3일간 고농도 스테로이드 정맥주사 치료로 메틸프레드니솔론 1,000 mg/day를 시행하였다. 일주일 후 세극등현미경검사에서 각막부종, 각막상피결손, 결막부종의 전안부허혈 소견도 확인되었고, 이후 서서히 위아래 눈꺼풀에 부종과 자색반, 수포성 변화를 보이는 허혈성 괴사 소견이 관찰되었다(Fig. 4).
안구운동장애, 눈꺼풀처짐, 시력저하의 증상들과 안저검사, 세극등검사, 영상학적 검사 등의 소견들을 종합하여 안와경색증후군으로 진단할 수 있었으며, 이후 안과와 내과적 치료에도 불구하고 증상은 더 이상 호전되지 않았고 환자는 폐렴으로 사망하였다.
고 찰
안구 및 안와의 혈액 공급은 주로 내경동맥의 첫 번째 분지인 안동맥에 의해 이루어지고 있어 이런 혈관들에서 혈류장애가 발생하면 눈속구조와 안와구조물에 광범위한 허혈성 변화가 발생하게 되는데 이를 안와경색증후군이라고 한다. 하지만 안와경색증후군은 안허혈증후군에 비해 드물게 발생하는데 그 이유는 안와는 안동맥뿐만 아니라 외경동맥과의 수많은 문합에 의하여 혈류를 공급받기 때문이다. 즉, 안와경색증후군이 발생하기 위해서는 안동맥폐쇄와 함께 그 분지들 그리고 외경동맥과의 문합들이 동시에 폐쇄될 경우에 한해서 드물게 발생할 수 있다.3 이로 인해 시력 저하, 전안부 및 후안부의 허혈, 눈근육마비, 저안압, 안통, 눈꺼풀처짐 등의 증상이 허혈의 정도에 따라 다양하게 나타날 수 있다.4
Borruat et al3은 세 명의 환자에서 공통적으로 나타난 급성 시력저하, 안통, 눈근육마비, 전안부 및 후안부의 허혈을 보고하면서 안와경색증후군이라고 처음 명명하였으며, 이후 다양한 원인에 의한 안와경색증후군의 사례들이 보고되었다. 안와경색증후군의 원인은 크게 4가지로 분류할 수 있는데 첫 번째로 총경동맥의 폐쇄5 등과 같은 급성관류장애, 두 번째로 거대세포동맥염과 같은 전신적인 혈관염이 안동맥 및 문합 경로에 침범하여 발생한 혈관 기능의 장애,3 세 번째로 모균증(mucomycosis)의 안구 침범(infection),3 네 번째로 수술, 외상과 같은 다양한 원인으로 안와구조물이 압박을 받는 경우(compression)6가 있으며 위의 원인이 합병되어 나타나는 경우들도 있다.
내경동맥 혹은 총경동맥의 폐색이나 협착으로 인해 혈류가 감소하게 되면 안허혈증후군이 발생할 수 있다.4 본 증례에서는 좌측 원위부 내경동맥의 협착으로 인해 맥락막과 망막에서 광범위한 허혈이 발생하였으며, 형광안저혈관조영술 상에서 시신경유두 주변으로 심한 비관류영역과 그로 인한 시신경유두 창백을 보여 허혈시신경병증을 동반한 것으로 보인다.7 미만성의 각막부종, 결막부종 등 전안부 허혈 소견도 관찰되며 이는 안동맥의 분지인 앞섬모체동맥(anterior ciliary artery)과 장후섬모체동맥(long posterior ciliary artery)의 혈류장애에 의한 것으로 판단된다.8 또한 본 증례에서는 이런 안허혈증후군 증상 외에도 안와조직의 허혈로 인한 안와경색증후군 증상들을 보였다. 안검하수와 안구운동장애의 임상적 징후는 안와위동맥과 안동맥 분지들의 저관류로 인한 외안근과 안구운동신경의 허혈때문에 발생한 것으로 보인다.4 기존에 발표된 증례에서 외안근의 허혈 시 안와 전산화단층촬영상 외안근의 부종이 관찰되었다는 보고가 있었으며,7 본 증례에서도 이와 마찬가지로 전산화단층촬영 상에서 상직근, 내직근, 외직근의 부종 소견이 확인되었다. 특히, 눈꺼풀의 경우 내경동맥과 외경동맥에 의해 풍부한 혈액 공급이 이루어지기 때문에 본 증례에서 눈꺼풀의 허혈성 괴사가 발생한 것은 내경동맥뿐만 아니라 얼굴동맥, 안와아래동맥 등 외경동맥의 분지들에도 광범위한 저관류가 발생한 것으로 생각할 수 있다.
HLH의 주된 발병 기전은 면역 및 염증반응의 정상적인 종료 과정에 문제가 발생하여 적시에 종료가 되지 못하는 상황이라고 정의할 수 있다. 그 결과 과도하게 자극된 면역세포는 정상 조직을 침범하여 전신 장기 부전을 발생시키고 많은 사이토카인들이 심한 염증반응을 일으키게 된다.1 많은 환자들이 발열을 주소로 내원하며 여러 HLH의 이상 소견들이 대개 수일에서 수주 이내에 동시 또는 연속적으로 발생하고 본 증례와 같이 전격성으로 발병할 경우 사망률이 높은 것으로 알려져 있다. HLH의 진단은 1) HLH에 부합되는 유전자 돌연변이가 확인되거나 2) 발열, 비장비대, 혈구감소증, 고중성지방혈증 또는 저섬유소원혈증, 혈구탐식증, NK세포활성도(natural killer cell activity), 혈청 페리틴, 용해성 인터루킨-2 수용체의 혈중 농도를 평가하여 8개의 기준 중 5개 이상의 항목을 만족할 때 진단할 수 있다.9 이 환자는 발열, 비장비대, 혈구탐식증, 혈청 페리틴, 용해성 인터루킨-2 수용체의 혈중 농도의 5가지 항목에서 진단 기준을 만족하여 HLH로 진단하였다.
HLH 환자에서 안구 침범은 1968년 처음 보고된 이후 안구 합병증이 발생할 수 있다고 알려져 있으나 추가적인 보고는 극히 드물다.10 주로 안와 연조직을 침범하는 경향을 보이지만, 홍채, 망막, 맥락막, 시신경 등을 침범하기도 한다. 보고된 증상들로는 장액성 색소상피박리, 망막출혈, 포도막염, 황반 및 시신경부종 등이 있었으며 생검을 통해 섬유주, 홍채, 모양체, 망막, 맥락막 및 시신경을 포함한 다양한 안구 구조 조직으로의 림프조직구 침윤이 확인되었다.11 최근 Wang et al12은 1,525명의 HLH 환자 중 눈 증상이 발생한 133명과 눈 증상이 없는 208명의 사례를 비교 분석하여 안구 침범의 독립적인 위험인자로 고령, 자가면역 질환, 적혈구 수 감소, 혈소판 수 감소, 피브리노겐의 증가를 보고하였다. 특히 피브리노겐의 상승은 허혈 발생의 위험 요인으로 알려져 있고 본 증례에서도 고령, 적혈구 수 감소, 혈소판 수 감소를 확인할 수 있었으며 피브리노겐은 눈 증상 발생 전에는 감소를 보였으나 눈 증상 발생 후 증가된 소견을 확인할 수 있었다.
시신경주위염은 시신경수초와 시신경수초 주위 안와 조직의 염증성 질환을 말한다. 병리학적으로 시신경수초 조직에서 림프구가 침윤되는 소견이나 시신경수초의 두께가 두꺼워지는 소견을 확인할 수 있다.13 임상에서 생검을 통한 진단이 어려우므로 영상학적 소견과 임상적 소견을 종합하여 진단하게 되며 많은 경우 시신경병증, 안구돌출, 안근마비를 동반한 형태로 증상이 나타난다.14 시신경주위염은 안와 자기공명영상검사에서 안와 내의 시신경 및 시신경수초의 조영증강을 보이고 주변 지방조직의 조영증강 신호가 동반되어 가로절단면상(transverse view)에서 시신경수초가 기차 궤도(tram track sign), 관상면상(coronal view)에서 도넛 형태(donut sign)의 소견을 보이게 된다.14 Chong et al15은 시신경이 두꺼워지고 조영증강된 소견을 통하여 HLH 환자에서 시신경을 침범한 첫 번째 자기공명영상검사 소견을 보고한 바 있다. 본 증례에서도 안와 자기공명영상에서 좌안 도넛 형태(donut sign) 및 기차궤도(tram track sign)를 동반한 시신경수초의 조영증강과 좌안 안와 지방조직의 조영증강 소견을 보여 HLH에 의한 시신경주위염으로 추정된다.
본 증례에서 안와경색증후군이 발생한 이유를 유추해보면 다음과 같은 몇 가지 가능성을 생각해 볼 수 있다. 먼저, HLH로 인한 응고장애 및 혈전의 발생률 증가로 안와의 혈류장애가 발생하였을 가능성이 있다. 안와 조직은 안동맥의 폐색이 있더라도 내경동맥과 외경동맥의 문합들로 혈류를 유지할 수 있다.5 하지만 HLH 환자의 절반에서 파종혈 관내응고 및 피브리노겐 감소가 발생한다고 보고된 바 있으며,16 본 증례처럼 피브리노겐의 반등, 염증 수치 상승, 루푸스 항응고인자 양성, D-dimer의 증가는 혈전이 발생하기 쉬운 상태임을 나타낸다. 이로 인해 본 증례에서 내경동맥의 폐색과 함께 HLH에 의한 외경동맥 및 분지의 혈류장애가 전체 안와의 허혈을 유발한 것으로 보인다. 두 번째로 영상학적 검사를 통해 안와 내의 염증 침윤 소견을 확인할 수 있었고, 이로 인한 안와 조직의 압박과 안와 혈관기능의 장애 등을 발생시킨 것으로 보여진다. 세 번째로 기존의 증례보고에서 안와경색증후군 환자들이 기저 질환으로 고혈압과 당뇨가 있었음을 언급하였다.3 따라서 이 환자는 고혈압과 당뇨가 전신적인 혈관 질환의 위험인자로 작용하여 안동맥의 문합이 있더라도 혈관 기능을 제대로 하지 못하였을 가능성이 있다.
안와경색증후군의 원인에 따라 치료는 달라질 수 있는데 혈전에 의한 경우에는 항응고제의 복용, 염증에 의한 경우는 전신적인 스테로이드를 시도해볼 수 있지만 예후는 나쁘다.8 시력저하와 망막 및 시신경의 손상은 치료를 하더라도 회복을 기대하기는 어렵지만 외안근의 마비와 전안부 허혈성 변화는 허혈의 초기 단계에서 모든 증후와 증상이 나타났다가 시간이 지날수록 측부 동맥 혈관망(collateral arterial network)이 발달하며 호전되어질 수 있다고 설명하였다.3 본 증례에서는 항응고제의 복용과 전신 스테로이드를 시행하였음에도 불구하고 안와경색증후군의 증상들은 호전을 보이지 않았다.
결론적으로 HLH 환자에서 안와 내의 염증반응과 혈액응고장애 및 혈전 발생률 증가는 안와 조직의 허혈을 악화시켜 안와경색증후군으로 진행할 수 있다. 특히 고혈압, 당뇨 등이 동반된 HLH 환자에서 시력저하, 안구운동장애, 전안부 및 후안부 허혈 소견을 보인다면 안와경색증후군의 발생을 염두에 두어야 하겠다.
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