본 연구는 2019년 8월부터 2021년 12월까지 류마티스내과에서 원발쇼그렌증후군 진단 후 안과로 협진 의뢰된 환자 중 원발쇼그렌증후군과 동반된 안구건조증에 대해 동일한 약제를 투여하며, 2회 이상 눈물 오스몰 농도를 포함한 안구건조증검사를 반복하였던 원발쇼그렌증후군 환자 18명을 대상으로 후향적으로 의무기록을 분석하였다. 본 연구는 헬싱키선언을 준수하였고, 가천대학교 길병원 기관윤리심의위원회 승인 아래 진행되었다(IRB No. IRB 2019-068).

후향적 의무기록 분석을 통하여 환자의 성별, 나이, 전신적 병력 등에 대하여 조사하였고, 내원 당시 안구건조증의 지표, 내원 1주 전부터 내원일까지의 평균 온도, 습도, 초미세먼지 수치에 대해 조사하였다. 해당 지표는 기상청 날씨 누리 사이트(www.weather.go.kr)와 한국환경공단 에어코리아 사이트(https://www.airkorea.or.kr)를 이용하여 병원이 위치한 지역을 기준으로 수치를 산출하였다. 환자들은 모두 인천광역시 도시 지역에 거주하고 있었고 생활 환경 또한 인천 지역에 주로 국한되었다. 또한 모두 가정 주부로 실내 생활과 실외 노출이 기간에 상관없이 비교적 일정한 편이었다. 이전 Kim et al¹²의 연구에서 내원 전 1주간의 대기오염인자 노출이 안구건조증에 가장 많은 영향을 주었다는 사실을 바탕으로 내원 전 1주간의 환경인자 평균 수치를 사용하였다.

안구건조증 지표로 주관적 증상과 검사 소견에 대해 조사하였다. 안구건조증의 주관적 증상에 대해 모든 환자에서 진료 전 Symptom Assessment Questionnaire in Dry Eye(SANDE) 설문을 작성하였다. SANDE 설문은 환자가 느끼는 안구건조증 증상의 빈도와 강도에 대해 각각 0점부터 100점까지 조사하고, SANDE 종합 점수는 빈도와 강도 점수를 곱한 값에 제곱근을 적용하여 산출하였다.^14,15 안과검사로 눈물막파괴시간, 눈물 분비량, 안구표면염색점수(ocular surface staining score, OSS), 눈물 오스몰 농도를 측정하였다. 눈물막파괴시간은 플루오레신(Haag-Streit international, Koniz, Switzerland)을 하측 결막에 염색을 하고 피검자의 눈을 수초간 깜박이게 한 뒤, 염색된 눈물막 층에서 형광 색소의 결손이 관찰될 때까지의 시간을 초 단위로 세극등 현미경 코발트 블루광원을 통하여 측정하였다. 눈물 분비량 검사는 쉬르머검사지(Eagle Vision, Memphis, TN, USA)를 이용하여, 검사를 하결막낭 이측 1/3 지점에 넣고 5분 후 눈물로 인해 젖은 부위의 길이를 mm 단위로 측정하였다. 눈물 분비량 검사 및 오스몰 농도를 제외한 상기 검사들은 일관성을 유지하기 위해 숙련된 각막 전문의(D.H.K.)에 의해 이루어졌다. 눈물 오스몰 농도는 Tearlab (TearLab™ Corp., San Diego, CA, USA)을 이용하였으며, 양 눈의 이측, 하측 눈물층에서 50 nL의 눈물 표본을 채취하여 체외에서 측정하였다.

검사 전 3개월 이내에 백내장수술을 포함한 안구수술을 받거나 안구의 감염성 질환이 있거나, 안구건조증에 영향을 미칠 만한 눈꺼풀 이상, 안구표면의 염증성 질환 등 안과적 병력, 콘택트렌즈 사용 혹은 안구 건강에 영향을 줄 수 있는 다른 전신 질환이 있거나 녹내장 약제 등 안구건조증에 영향을 미칠 만한 약제를 점안하거나 항콜린성 약제 등 안구건조증을 유발할 가능성이 있는 약제를 복용하는 경우는 대상에서 제외하였다. 또한 연구에 포함된 환자들은 같은 병원의 류마티스내과 진료를 보고 있었으며, 공통적으로 Salagen (pilocarpine, Eisai korea, Seoul, Korea)과 Oxiklorin (hydroxychloroquine sulfate, Elyson Pharm, Seoul, Korea)을 연구 기간 동안 동일 용량으로 복용하고 있었다. 모두 복용 약제에 의한 안과적 부작용은 없었다.

통계분석은 SPSS^® version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 연속변수 간의 비교는 Mann-Whitney U test를, 상관관계 분석은 Spearman correlation test를 이용하였다. 환경인자들의 변화에 따른 안구건조증 지표의 유의한 변화에 대한 분석을 위해 다중회귀분석을 추가적으로 시행하였다. 통계적 유의성은 p<0.05로 정의하였다.

본 연구에는 원발성쇼그렌증후군 환자 총 18명이 포함되었으며, 평균 연령은 57.6 ± 12.4세였다. 환자들의 평균 SANDE 점수는 71.2 ± 19.7점, 눈물막파괴시간(tear film breakup time, TBUT)은 3.5 ± 1.2초, 안구표면염색점수(OSS)는 1.9 ± 0.8점, 눈물 분비량은 5.3 ± 1.8 mm, 눈물 오스몰 농도는 303.1 ± 15.7 mOsm/L, 마이봄샘기능장애 stage는 1.8 ± 0.8이었다(Table 1). 환자들의 내원 전 1주간의 평균 초미세먼지 농도(PM_2.5)는 49.8 ± 31.0 μg/m³, 습도는 64.9 ± 11.1%, 기온은 11.5 ± 9.5°C였다(Table 1).

습도, 온도, 초미세먼지 농도 간의 상관관계를 분석 결과, 온도가 높을수록 상대적으로 습도가 높은 양의 관계를 보였으며(p=0.004), 습도가 높을수록 미세먼지 농도가 낮은 음의 상관관계를 보이는 경향이 있었고(p=0.058), 마지막으로 온도가 높을수록 미세먼지 농도가 낮은 음의 상관관계가 유의하게 나타났다(p=0.006) (Fig. 1).

Table 2는 습도에 따른 안구건조증 지표의 변화를 비교한 표이다(low humidity/high humidity). 2회 이상 내원 중 가장 높은 습도와 가장 낮은 습도를 각각 적용하였고, 당시의 안구건조증 지표를 분석하였다. 낮은 습도의 평균은 57.1 ± 7.1%이고, 높은 습도의 평균은 71.1 ± 8.4%였으며, 높은 습도에서 낮은 습도에 비해 눈물 분비량이 유의하게 증가하였고, SANDE 점수와 눈물 오스몰 농도가 유의하게 감소하였다(low humidity: tear secretion, 4.9 ± 1.7 mm; SANDE, 75.3 ± 18.2; tear osmolarity, 308.8 ± 14.2 mOsm/L and high humidity: tear secretion, 5.8 ± 1.6; SANDE, 64.9 ± 19.9; tear osmolarity 299.9 ± 12.5 mOsm/L and p=0.047, 0.017, <0.001).

Table 3는 온도에 따른 안구건조증 지표의 변화를 비교한 표이다. 온도 범위 설정을 위해 10°C 미만을 low temperature, 18-25°C를 high temperature군으로 구분하였다. 18명의 대상군 중 내원 전 1주간의 평균 온도가 10-18°C 구간에 속하는 환자는 없었다. Low temperature는 평균 4.7 ± 5.1°C, high temperature는 21.4 ± 3.0°C였다. 습도와는 달리 온도에 따른 비교에서는 눈물 오스몰 농도가 low temperature에서 312.5 ± 16.2 mOsm/L에 비해 high temperature에서 302.1 ± 13.1 mOsm/L로 유의한 감소를 보였다(p=0.009). 반면 SANDE 점수, 눈물 분비량, TBUT, OSS는 모두 온도에 따른 유의한 차이는 보이지 않았다(p>0.05).

Table 4는 초미세먼지 농도의 변화에 따른 안구건조증 지표의 변화를 비교한 표이다. PM_2.5 농도는 low PM_2.5군과 high PM_2.5군에서 각각 평균 35.3 ± 14.8, 71.3 ± 36.9 μg/m³였다. 이 중 high PM_2.5군에서 SANDE 점수와 눈물 오스몰 농도는 각각 73.6 ± 20.2, 307.3 ± 17.4 mOsm/L로 low PM_2.5군의 63.4 ± 20.7, 298.0 ± 11.1 mOsm/L에 비해 유의하게 높았고, 눈물 분비량은 반대로 high PM_2.5군에서 4.7 ± 1.7 mm로 low PM_2.5군의 5.9 ± 1.8 mm에 비해 유의하게 낮았다(p=0.049, 0.001, 0.020). 한편, high PM_2.5군에서 low PM_2.5군에 비해 온도와 습도 모두 유의하게 낮았다(low PM_2.5: temperature, 16.9 ± 9.2°C; humidity, 72.2 ± 21.7% and high PM_2.5: temperature, 6.2 ± 5.9°C; humidity, 59.2 ± 18.5% and p=0.004, 0.002).

다중회귀분석을 통해 초미세먼지 농도, 온도, 습도의 변화에 따른 안구건조증의 각 지표의 변화들을 분석한 결과, 온도와 습도의 변화가 tear osmolarity의 유의한 변화와 관련이 있음을 확인할 수 있었다(p=0.005, 0.012). 그러나 다중회귀분석에서 초미세먼지 농도, 온도, 습도의 변화에 따른 SANDE 점수, 눈물 분비량, TBUT, OSS 변화 관련 유의한 p값을 보이지는 못하였다(Table 5).

저자들은 본 연구를 통해 국내 원발쇼그렌증후군 환자들에서 온도, 습도, 초미세먼지 농도 등의 여러 환경인자들의 변화에 따라 안구건조증의 증상 또는 소견들이 변할 수 있음을 확인하였다. 또한 여러가지 안구건조증의 지표들 중 눈물 오스몰 농도가 SANDE 점수, 눈물 분비량, TBUT, OSS에 비해 가장 민감하게 환경인자에 의해 영향을 받을 수 있는 지표임을 알 수 있었다. 또한 초미세먼지 농도, 온도, 습도들은 서로 밀접한 연관성이 있음을 추가적으로 확인하였다.

쇼그렌증후군은 눈물샘과 침샘 등에 염증세포가 침윤되어 원인불명의 만성염증이 발생하는 자가면역 질환이다.^15,16 임상적으로 의미 있는 안구건조증을 가진 10명의 환자 중 약 1명이 쇼그렌증후군으로 진단을 받았다는 보고가 있으며, 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)은 쇼그렌증후군 환자에서 주된 안과적 이상으로 알려져 있다.⁴ 쇼그렌증후군의 진단 기준에서 안구 침범의 두 가지 객관적 척도는, 1) 적어도 한 눈에서 5분 동안 눈물 분비층 검사인 쉬르머검사에서 5 mm 이하의 결과를 보이는 것, 2) 안구표면염색 점수가 Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) 시스템으로 계산하였을 때 5점 이상인 것이다.^17,18 쉬르머검사는 눈물 분비검사로서 눈물 생성 속도를 대표하며, 진단에 또 하나의 주요한 지표로 사용된다.¹⁹ 쇼그렌증후군 환자는 눈물층 불안정성과 자가면역으로 인해 안구표면의 염증 신호가 증가한다. 안구표면 염증은 mitogen-activated protein kinase 신호를 활성화시키고, 안구표면에서 매트릭스 금속 단백 분해 효소 9 (matrix metallopeptidase 9), 종양 괴사 인자 α (tumor necrosis factor α)와 같은 염증 신호를 활성화한다. 이러한 변화들은 결과적으로 상피세포의 사멸, 점액 발현의 파괴로 각막 및 결막의 염증을 일으키게 된다.^20,21 Yoon et al⁶은 원발쇼그렌증후군 환자에서의 눈물 오스몰 농도는 안구건조증의 중증도와 양의 상관관계가 있으며, 눈물 오스몰 농도가 자가항체 수치(immunoglobulin G [IgG], erythrocyte sedimentation rate [ESR])와의 연관되어 있음을 보여주었다.⁶ 눈물의 고장성 변화는 안구표면의 염증과 밀접하게 관련되어 있으며, 안구건조증의 염증성 병태생리에 있어서 악순환 고리(vicious cycle)의 시작과 관련된 지표이다.²² 본 연구에서도 눈물 오스몰 농도가 다른 안구건조증 지표에 비해 여러 환경인자의 변화에 가장 민감하게 반응하였다고 볼 수 있다. 온도, 습도, 초미세먼지 농도 변화 모두에서 다른 안구건조증 지표 대비 눈물 오스몰 농도가 가장 유의한 p값을 보여주었다.

안구표면의 항상성은 건강한 안구표면과 눈물막, 적절한 눈 깜빡임, 정상적인 안구표면 신경 분포 등에 의해 의존한다. 여러 외부 환경인자들은 안구표면 시스템에 영향을 주어 안구건조증의 증상과 소견을 유발할 수 있다.²³ 실내 및 실외 환경과 관련된 요인들은 서로 밀접하게 관련되어 있으며, 지속적인 상호 영향을 받는다.¹¹ 본 연구에서도 온도, 습도, 초미세먼지 모두 밀접한 관련이 있음을 확인할 수 있었다. 또한 온도, 습도, 초미세먼지 각각은 안구건조증에 충분히 영향을 미칠 수 있다는 사실들이 이전 연구를 통해 소개된 바 있다. Abusharha et al²⁴은 눈물 증발이 5°C에서 0.056 μL/min였으나, 25°C에서 0.17 μL/min로 약 3배가량 증가되었으나, 온도 상승에 따라 non invasive tear breakup time 또한 5°C에서 7.31초가 25°C에서 12.35초로 증가하였다고 보고하였다. Reinikainen et al²⁵은 290명의 사무실 근무자 중 30-40%의 실내 습도에서 근무한 사람들이 20-30%에서 근무한 사람들에 비해 안구건조감 점수가 훨씬 적었다는 보고를 한 바 있으며, Korb et al²⁶은 모이스처 고글 착용을 통해 눈 주변 습도를 높였을 때 99%의 안구건조증 환자들의 증상이 감소하였음을 보고하였다. 한편 Kim and Blackie12은 초미세먼지의 증가가 안구건조증 증상을 악화시키고, 미세먼지의 증가는 눈물막 안정성을 감소시켰다고 보고하였다. 그러나 원발쇼그렌증후군 환자에서 환경인자의 변화에 따른 안구건조증의 지표 변화 분석 연구는 이제까지 거의 없었다는 점에서 이번 연구의 의의를 둘 수 있겠다. 위에서 소개하였던 연구들과 마찬가지로 본 연구에서도 높은 습도, 쾌적한 온도, 낮은 초미세먼지 농도의 환경에서 원발쇼그렌증후군 환자의 눈물 오스몰 농도 및 SANDE 점수가 유의하게 감소하는 결과를 나타내었다. 또한 다면회귀분석을 통해 온도와 습도의 영향이 초미세먼지 농도 상승에 비하여 눈물 오스몰 농도의 변화에 조금 더 큰 영향을 미치는 것을 알 수 있었다. 그러나 본 연구에서의 초미세먼지 변화폭이 매우 크지는 않았기 때문에, 초미세먼지 농도의 변화폭이 더 클 경우 온도, 습도의 영향보다 안구건조증에 더 큰 영향을 미칠 가능성이 있다고 사료되며, 이에 대해서는 추가 연구가 필요하겠다. 본 연구 결과를 통해 우리나라의 안구건조증 환자에서 습도와 온도가 낮고 초미세먼지 농도가 상대적으로 높은 겨울에 증상이 악화되고, 상대적으로 습도와 온도가 높고 초미세먼지 농도가 낮은 여름에 증상이 호전되는 이론적 근거를 간접적으로 제시할 수 있겠다.

본 연구에는 여러가지 제한점이 있다. 첫째, 불균등한 성별 및 작은 표본에서 후향적으로 연구가 진행되었다. 둘째, 환경인자로서 외부 온도, 습도, 초미세먼지 농도를 반영하였으며, 환자의 생활 습관에 따라 환자 개개인별로 주변 습도, 온도 등을 변화시킬 수 있는 교란 요인이 존재하였다. 셋째, 안구건조증과 밀접한 관련이 있는 마이봄샘기능이상에 대한 부분을 반영하지 못하였다. 넷째, 여러 대기오염 인자들 중 초미세먼지 농도만 반영이 되었다. 그러나 18명의 환자 모두 경과 관찰 기간 동안 동일한 약제를 사용하여 약제 효과에 따른 교란 요인을 줄일 수 있었고, 지금까지의 연구들이 단편적으로 원발쇼그렌증후군에서 안구건조증 중증도와 눈물 오스몰 농도와의 관계 또는 계절의 변화와 안구건조증과의 관계를 일차원적으로 분석하였다면, 본 연구에서는 원발쇼그렌증후군 환자에서 온도, 습도, 초미세먼지 농도 변화에 따른 다면적인 안구건조증의 변화를 분석하였다는 점에서 그 의의가 있다. 또한 기존 원발쇼그렌증후군 환자 관련 논문에서도 400명의 환자 중 95%가 여성인 점을 고려하면,²⁷ 본 연구의 결과 또한 통상적인 쇼그렌 환자들에 대한 특성을 일부 반영할 수 있을 것으로 생각한다.

결론적으로 원발쇼그렌증후군 환자에서 낮은 습도와 온도, 높은 초미세먼지 농도 대비 높은 습도와 온도, 낮은 미세먼지 농도에서 눈물 오스몰 농도의 감소 및 안구불편 증상의 감소, 눈물 분비의 증가를 확인할 수 있었으며, 환경인자들의 변화에 따라 눈물 오스몰 농도가 민감하게 변화함을 알 수 있었다. 저자들은 본 연구 결과를 통해 원발쇼그렌증후군 환자들에서 경구약 및 점안제 치료뿐만 아니라 환경인자에 대한 조절 또는 유해환경의 회피가 안구건조증의 증상과 소견을 완화시킬 수 있다는 이론적인 근거를 일부 제시해 줄 수 있으며, 향후 환자 교육으로도 활용할 수 있을 것으로 생각한다. 향후 다른 환경유해인자들의 노출에 따른 눈물 오스몰 농도를 포함한 여러 안구건조증 지표들의 변화에 대해 조금 더 대규모 연구가 필요할 것으로 사료된다.