특별한 기저 질환이나 안과적 과거력이 없는 26세 여자 환자가 내원 2일 전부터 시작된 두통, 구토를 주소로 본원 응급실에 내원하였다. 8개월 전부터 경구피임약을 복용 중이었으며 1개월 전 SARS-CoV-2 백신(BNT162b2, Pfizer-BioNTech) 1차 접종을 시행하였다. 뇌 자기공명영상검사 및 뇌 자기공명정맥조영술검사에서 다발성의 심한 뇌정맥동혈전증이 진단되어 신경외과에 입원하였다. 입원 후 정맥내혈전제거술을 2차례 시행하였다. 젊은 연령에서 다발성 혈전이 발생하여 유전성 혈전성향증, 항인지질항체증후군 등을 감별하기 위한 혈액검사를 시행하였다. 혈액검사에서 factor 8과 factor 9이 236%, 179%로 상승과 프로트롬빈 시간의 연장 및 D-dimer의 상승이 관찰되었다(Table 1). 첫 정맥내혈전제거술 이후 의식 상태 기면으로 안과적 증상 확인이 어려웠으나, 시술 5일 후부터 의식 상태가 회복되면서 확인된 양안 시력저하와 복시를 주소로 안과에 협진 의뢰되었다. 협진 당시 40 mmHg 이상의 뇌압상승 소견이 동반되었고 신경외과에서 3일간 IV mannitol을 투여 후 특이 악화 소견은 보이지 않아 경과 관찰 중인 상태였다. 양안 교정시력은 0.3, 안압은 우안 16 mmHg, 좌안 16 mmHg 였다. 상대구심운동장애는 없었으며 대광반사는 정상이었다. 이시하라 색각검사표를 사용한 색각검사에서 25개 중 우안 5개, 좌안 18개 확인 가능하였다. 세극등현미경검사에서 전안부의 이상 소견은 관찰되지 않았다. 안구운동검사에서 좌안의 완전 외전장애(-4)가 관찰되었으며 40프리즘 디옵터 이상의 좌안 내사시가 관찰되었다. 안저에서 양안 시신경유두의 부종 및 출혈 소견이 관찰되었다(Fig. 1A, B). 빛간섭단층촬영에서 양안 망막신경섬유층의 부종과 우안 황반부의 망막하액이 관찰되었다(Fig. 2A-D). 백신 접종 후 발생한 뇌정맥동혈전증에 합병된 신경망막염과 가돌림신경마비로 진단하고 뇌압 조절 및 항응고제 치료를 지속하며 경과 관찰하기로 결정하였다.

3주 후 양안 시력저하와 복시 및 두통 증상은 비슷하게 유지되었고, 이시하라 색각검사표를 사용한 색각검사에서 25개 중 우안 7개, 좌안 14개 확인 가능하였다. 양안 시신경유두부종 및 시신경 출혈이 악화되었으며 안저에서 양안의 별모양황반삼출물이 관찰되었다(Fig. 1C, D). 빛간섭단층촬영에서 내망막층에 삼출물이 관찰되었다(Fig. 2E, F). 세극등현미경검사에서는 전방이나 유리체에 염증 반응은 관찰되지 않았다. 안구운동검사에서 우안의 외전 장애(-1)가 추가로 관찰되었다(Fig. 3). 신경외과에서 시행한 뇌 전산화단층촬영에서 뇌정맥동의 혈전 소견은 감소되었으며, 프로트롬빈 시간, 부분 트롬보플라스틴 시간은 14.9초, 37.4초로 측정되었다. 당시 이후 증상 호전이 없다가, 2개월째 경과 관찰 시 최대교정시력 양안 0.6으로 호전되었고 안구운동검사에서 좌안의 완전 외전 장애가 일부 호전(-1.5)되었다. 10개월 후 환자의 최대교정시력은 양안 0.9로 중심시력은 호전되었으나 시야검사에서 양안의 전반적인 시야협착은 호전되지 않았다(Fig. 4). 안구운동장애와 내사시는 모두 소실되었다. 안저에서 양안 시신경유두의 심한 부종 및 출혈은 호전되면서 시신경유두는 창백해졌으며 시신경주변과 황반의 별모양삼출물이 흡수되면서 망막과 망막색소상피가 위축된 형태로 흔적을 남겼다(Fig. 1E, F). 빛간섭단층촬영에서는 양안 중심와 외망막층의 부분적인 소실이 관찰되었다(Fig. 2G, H).

본 증례는 경구피임약을 복용 중인 젊은 여성에서 SARS-CoV-2 백신 접종 후 다발성의 뇌정맥동혈전증에 동반된 광범위한 안과적 합병증으로 신경망막염과 외안근마비가 발생한 경우이다.

백신 접종 후에 뇌신경마비가 발생한 경우는 여러 차례 보고된 바 있으며 가돌림신경마비는 얼굴 신경을 제외하면 백신 접종 후에 발생하는 가장 흔한 뇌신경마비로 알려져 있다.³ 백신 접종 후 발생하는 가돌림신경마비의 경우 6개월 이내에 자발적으로 호전되는 것으로 알려져 있으며 병인 기전은 명확히 알려져 있지 않으나 신경의 탈수초화 또는 국소 혈관염을 유발하는 면역 매개 손상과 관련이 있다고 생각되고 있다.³ SARS-CoV-2 백신 접종 후에도 안구운동의 이상이 보고되고 있으나,^3,6 본 증례와 같이 다발성 뇌정맥동혈전증으로 인하여 시신경과 망막의 이상 소견, 외안근마비가 동시에 광범위하게 발생한 증례는 아직 보고된 바가 없다.

뇌정맥동혈전증은 35-40세의 젊은 성인, 특히 젊은 여성에서 호발한다. 대부분의 환자들은 임신, 주산기, 경구피임약 복용 등 일시적으로 혈전증을 유발할 수 있는 위험인자가 있거나 자가면역 질환, 유전성 혈전성향증 등의 기저 질환을 가지고 있다.⁷ 본 증례에서 환자는 경구피임약을 복용 중이었으며 혈액검사에서 factor 8과 9의 상승이 관찰되었다. 경구피임약은 피브리노겐, 프로트롬빈, 혈액응고인자 factor 5, 7과 10, protein C, protein S 등의 지혈 과정에서 작용하는 다양한 인자의 혈중 농도에 작용하여 혈전색전증을 유발할 수 있다.⁸ 혈액응고인자 factor 8의 상승 역시 정맥혈전색전증을 일으킬 수 있는 위험인자로 알려져 있으며, 경구피임약 복용은 factor 8 상승과 연관이 없음이 알려져 있다.⁹ 또한, 정맥혈전색전증이 발생한 환자에서 factor 8이 상승되어 있는 것을 확인할 수 있으나 정맥혈전색전증에 의한 급성기 반응보다는 factor 8 상승이 정맥혈전색전증을 유발하는 것으로 생각되고 있다.¹⁰ 따라서 본 증례에서는 혈전성 성향을 가지고 있으며 경구피임약을 복용하여 혈전증의 위험인자를 추가로 가지고 있던 환자에서 백신 접종에 의한 드문 합병증인 뇌정맥동혈전증이 발생하였을 것으로 생각한다.

SARS-CoV-2 백신 접종 후 발생한 뇌정맥동혈전증은 백신 접종 후 발생하는 면역혈전혈소판감소증(vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia, VITT)이 원인이 될 수 있다.^2,7 SARS-CoV-2 백신(BNT162b2, Pfizer-BioNTech) 접종 이후 기존에 혈전성 성향이 없던 사람에서 뇌정맥동혈전증 발생이 보고된 바 있다.¹¹ SARS-CoV-2 백신 접종 후 뇌정맥동혈전증이 진단된 49명의 환자 중 19명(39%)의 사망이 보고된 바 있어 임상 양상을 파악하는 것이 중요하다.⁴ 혈액검사에서 혈소판 수가 150,000/μL 미만으로 확인된 경우를 VITT 연관 뇌정맥동혈전증으로 정의하였으며 D-dimer 검사의 경우 2,000 μg/L 이상일 경우로 정의하였다.² Antiplatelet factor 4 항체검사를 통해 항체 생성 여부를 확인할 수 있다. VITT 연관 뇌정맥동혈전증으로 진단된 경우 증상이 심하고 non-heparin anticoagulant와 면역글로불린 치료가 예후에 도움이 되는 것으로 보고되었다.⁶ 따라서 SARS-CoV-2 백신 접종 후 뇌정맥동혈전증이 의심될 경우 뇌 자기공명정맥조영술과 혈소판 수를 포함한 일반 혈액검사, 말초도말검사, 프로트롬빈 시간, 부분 트롬보플라스틴 시간, 피브리노겐뿐만 아니라 D-dimer 및 anti-platelet factor 4 항체 등의 추가적인 혈액검사가 필요하다.

먼저 뇌정맥동혈전증에 의해 가돌림신경마비가 발생할 수 있는 기전은 가돌림신경의 주행 경로와 관련된 해부학적 특징과 관련이 있을 것으로 생각된다.¹² 가돌림신경은 교뇌에서 출발하여 경질막을 관통하여 경질막 밑 공간으로 들어간다. 이후 추체골능선을 따라서 주행하다가 Dorello’s canal로 들어간다. 가돌림신경과 하추체정맥동이 Dorello's canal에 가까이 위치해 있기 때문에 하추체정맥동의 혈전증은 압박에 의한 가돌림신경마비를 유발할 수 있다.¹³ 그러나 본 증례에서는 시간적 순서를 두고 양안에 가돌림신경마비가 발생하였으며 뇌 자기공명정맥조영술검사에서 우측 하추체정맥동을 포함한 우측반구의 뇌정맥동혈전증이 좌측반구에 비하여 저명하였으나(Fig. 5), 환자는 초기에 좌안의 가돌림신경마비가 발생하여 임상 증상과 영상학적 검사 결과가 일치하지 않는 점에서 두개내압상승 이외에도 다른 원인에 의한 가돌림신경마비의 발생을 고려하여야 한다.

SARS-CoV-2 백신이 신경학적 합병증을 일으키는 명확한 원인은 밝혀져 있지 않다. SARS-CoV-2 바이러스는 향 신경성바이러스(neurotropic virus)이며 정맥 혹은 동맥혈전증을 일으켜 이차적으로 안구운동 이상을 유발할 수 있다. SARS-CoV-2 바이러스에 의한 여러 가지 신경학적 손상의 기전이 제안되었지만, 가장 많이 받아들여지는 것은 S1 spike protein을 신경계를 포함한 다양한 기관에서 검출된 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting enzyme) 수용체에 부착하는 것이다. SARS-CoV-2 백신은 다른 백신에서 보고된 것과 마찬가지로, SARS-CoV-2 virus와 유사한 기전을 통하여 신경학적 합병증을 일으킬 것으로 생각되고 있다.⁶

환자에서 관찰된 별모양황반삼출물을 동반한 시신경유두부종과 망막하액은 신경망막염에서 관찰되는 소견으로 감염성 원인과 비감염성 원인에 대한 감별이 필요하다. 본 증례에서는 안구 내 감염 소견이 관찰되지 않았고 뇌정맥동혈전증과 함께 두통, 의식저하와 같은 신경학적 증상이 동반되었다는 점과 공수병 백신 접종 이후에 발생한 신경망막염 증례를 참고하였을 때, 백신 접종에 의한 비감염성 신경망막염의 발생을 고려하였다.⁵ 백신에 의해 신경망막염이 발생하는 기전은 명확히 규명되지 않았지만 백신에 의해 활성화된 T림프구가 혈액뇌관문을 통과하여 발생한 지연형 과민 반응(type IV hypersensitivity)이 연관이 있을 것으로 생각되고 있다.^14,15 따라서 본 증례는 SARS-CoV-2 백신 접종 후 뇌정맥동혈전증에 의한 허혈성 손상 및 이상 면역 반응과 관련하여 가돌림신경마비와 신경망막염이 발생하였을 것으로 생각된다.

결론적으로 젊은 여성, 특히 경구피임약을 복용하거나 주산기의 경우, 또는 혈전성 성향, 자가면역 질환의 병력 등 위험인자가 있는 환자에서 SARS-CoV-2 백신 접종 시 뇌정맥동혈전증의 발생을 주의해야 하며 두통이나 구토 등의 증상이 나타날 경우 병력 청취 및 영상학적 검사, 혈액 검사를 즉시 시행해야 한다. 더불어서 안과적인 합병증이 동반될 수 있으므로 이에 대하여 타과 의료진이 인지할 수 있도록 교육이 필요하다.