2013년 3월부터 2021년 12월까지 삼성서울병원 안과에 내원하여 후천적으로 제3, 4, 6번 뇌신경마비가 단독으로 발생한 성인 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 이 기간 동안 3, 4, 6번 단독 뇌신경마비로 진료를 본 환자들 중 암 병력이 있는 환자는 30명이었다. 본 연구는 헬싱키선언의 윤리원칙을 준수하고, 삼성서울병원의 연구윤리심의위원회 승인을 받아 진행하였다(승인 번호: 2022-08-159-001).

제한사시, 이전 사시수술 병력이 있거나, 안구 정렬에 영향을 줄 수 있는 다른 신경학적 질환을 갖고 있는 환자는 연구 대상에서 제외하였고, 양측 뇌신경마비나 시신경유두부종이 동반되어 있는 경우도 제외하였다.

첫 방문 시, 모든 환자는 시력, 안구 정렬 상태, 세극등검사, 안저검사를 포함한 전체적인 안과적 평가를 진행하였다. 안구 정렬 및 사시 각도는 6 m, 33 cm 거리에 주시점을 두고 가림검사, 가림안가림검사, 교대가림검사를 시행하여 평가하였고, 자발적인 눈 움직임 및 안구운동장애 여부를 같이 평가하였다.

30명의 모든 환자는 증상 발생 이후 본원에서 뇌신경을 확인하기 위한 뇌 자기공명영상 및 자기공명혈관조영술 검사를 시행하였다. 영상은 3차원 고해상도 뇌 자기공명영상으로 sampling perfection with application-optimized contrasts with different flip angle evolution (SPACE) 및 constructive interference steady state (CISS)를 이용해 뇌신경의 수조구역(cisternal segment) 영상을 얻었다. 이후 정맥 내로 0.1 mmol/kg의 가도부트롤(Gadovist, Bayer Pharma AG, Leverkusen, Germany)을 주입하고 지방억제 기법을 사용해 정맥총 주위의 신경영상도 얻었다. 마지막으로 3차원 timeof-flight (TOF) 기법을 이용한 자기공명혈관조영술을 통해 두개 내 동맥 영상까지 촬영하였다.

자기공명영상뿐 아니라 다른 전신적인 이상 및 원인 감별을 위해 흉부방사선검사 및 아래의 혈액검사들을 추가적으로 시행하였다. 전혈구검사, 혈액일반화학검사, 전해질, 지질검사, C반응단백, ESR, 비타민B12, 엽산, 혈액응고검사, 피브리노겐, 단백질C, 단백질S, 호모시스테인, 혈청 안지오텐신 전환 효소, 루푸스 항응고인자, 항핵항체, 항인지질항체, 매독 및 인간면역결핍바이러스 1-2를 포함한 혈청학적 검사, 갑상샘자극호르몬수용체항체, 아세틸콜린수용체항체, 항강글리오시드항체검사가 여기에 해당한다.

원인에 대한 분류는 암 외에 다른 과거력이나 영상검사에서 뇌신경마비를 유발할 만한 종양, 동맥류, 염증 등의 소견이 확인되지 않고 50세 이상이며, 한 개 이상의 미세혈관성 위험인자(고혈압, 당뇨, 고지혈증, 증상 발생 6개월 이내의 흡연력, 현재 혹은 이전의 심혈관계 질환 과거력)가 있는 경우 미세혈관성 원인으로 분류하였다.^4,11,12 뇌 자기공명영상에서 두개 내 새로운 종양이나 전이가 3, 4, 6번 뇌신경의 핵이나 주행 부위에 확인된 경우를 종양성으로, 암 외에 다른 과거력이나 미세혈관성 위험인자도 없고 영상 검사상 원인을 파악할 수 없는 경우를 원인 불명으로 분류하였다.⁵ 방사선 치료 연관 신경병증은 두경부 방사선 치료 병력이 있는 환자에서 뇌 자기공명영상검사상 종양의 재발이나 전이 소견 없이 이전에 없었던 뇌신경의 조영증강이 나타나고 외상이나 뇌혈관질환 등 다른 원인이 배제된 경우로 정의하였다.^13-15 이 밖에 외상이나 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥류 등의 뇌혈관질환에 의한 뇌신경마비도 흔히 발생하는 것으로 알려져 있으나 본 연구 대상자들은 모두 문진 시 외상력은 없었고, 뇌 자기공명영상검사상 뇌신경 마비를 유발한 뇌혈관질환은 확인되지 않았다.

본 연구에서는 대상 환자들의 성별, 연령, 복시 발생 후 내원까지 걸린 시간을 조사하였고, 각 마비군별로는 기저 질환 및 발병 원인을 파악하였으며, 종양성 원인인 경우 원발암의 종류와 전이 여부, 복시 발생 전 원발암의 관해 상태를 조사하였다.

총 30명의 암 병력이 있는 대상 환자들 중 남자는 22명(73.3%), 여자는 8명(26.7%)이었고, 전체 평균 연령은 61.0 ± 13.4세(25-82세)였다. 복시 증상 발생 후 내원까지 걸린 시간은 평균 50.0 ± 90.2일이었고, 3번 뇌신경마비 환자는 6명, 4번 뇌신경마비 환자는 6명, 6번 뇌신경마비 환자는 18명이었다. 암 병력 외에 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 증상 발생 6개월 이내의 흡연력, 현재 혹은 이전의 심혈관계 질환 과거력 등 미세혈관성 위험인자를 하나 이상 가진 환자는 13명(43.3%)이었다.

각 3, 4, 6번 뇌신경마비를 원인별로 분석한 결과 종양성 원인이 13명(43.3%)으로 가장 많았고, 미세혈관성 원인이 11명(36.7%), 방사선 치료 연관 신경병증 2명(6.7%), 원인불명 4명(13.3%)이었다(Table 1). 종양성 원인 환자들은 모두 뇌 자기공명영상 촬영 후 전이가 의심되는 새로운 종양이 확인된 환자들이었다. 여기서 새로운 종양은 3, 4, 6번 뇌신경의 핵이 있는 중뇌나 교뇌에 발생한 경우가 3건, 연수막 전이로 인한 경우가 2건 있었고, 뇌신경의 주행 경로, 특히나 해면정맥굴이나 그 주위에 발생한 경우가 8건으로 가장 많았다. 대표적인 사례로 비소세포폐암 병력으로 확정적 항암 및 방사선 치료 후 추적 관찰 중이었던 환자가 복시로 내원하였고, 초진 시 제일눈위치에서 30프리즘디옵터(prism diopter, PD)의 내편위와 우안의 외전 장애가 관찰되었다. 이에 촬영한 뇌 자기공명영상검사에서 해면정맥굴을 침범하는 종양이 확인되었고, 우측 6번 뇌신경이 지나는 도렐로씨 관(Dorello’s canal) 부위에 조영증강이 되는 것을 확인할 수 있었다(Fig. 1). 본 연구에서 연구 대상자들의 암 병력으로는 전립선암, 대장암, 신장암, 위암, 폐암, 두경부암(비인두암, 구강암, 타액선암), 췌장암, 간암, 림프종, 악성 흑색종, 골육종, 다발성 골수종 등이 있었는데, 이 중에서 전이로 인해 뇌신경마비가 나타난 경우는 전립선암, 폐암, 두경부암(비인두암, 구강암, 타액선암), 림프종, 골육종, 악성 흑색종이 있었다. 방사선 치료 연관 신경병증 환자 2명은 각각 접형동암과 비인두암으로 방사선 치료를 받은 두경부 종양 환자들로 종양의 진행 소견이나 전이 없이 방사선 치료 이후 뇌 자기공명영상에서 해당 뇌신경에 이전 영상에서는 없던 조영증강이 나타나 방사선 유발 신경병증으로 진단된 경우들이었다. 이 중 비인두암으로 두경부 방사선 치료를 받았던 환자는 제일눈위치에서 20 PD의 내편위와 우안의 외전 장애로 인한 복시를 호소하였고, 뇌 자기공명영상에서 우측 6번 뇌신경에 조영증강이 확인되었으나 종양의 진행이나 재발, 다른 뇌혈관질환이나 외상의 과거력 등 없이 추적 자기공명영상검사에서도 동일하게 조영증강된 소견이 관찰되어 방사선 치료 연관 신경병증으로 진단된 사례였다(Fig. 2).

30명의 환자는 모두 뇌 자기공명영상을 촬영하였는데, 여기서 22명은 이전에 촬영한 뇌 자기공명영상이나 단층촬영에서 없었던 새로운 이상 소견이 확인되었거나 처음 촬영함으로써 이전에는 알지 못했던 이상 소견이 확인되었다. 뇌 자기공명영상에서 이상 소견이 확인되지 않은 환자는 8명으로 이들 중 5명은 미세혈관성 원인, 3명은 원인 불명에 해당하였다. 총 11명의 미세혈관성 원인 환자 중 6명은 뇌 자기공명영상에 이상 소견이 있었는데, 5명은 오래된 경색 및 허혈성 병변으로 의심되는 소견이 있었고, 1명은 뇌 전이가 있으나 눈운동 연관 뇌신경 주행 부위에는 전이가 확인되지 않았다. 또한 총 4명의 원인 불명의 환자 중 다른 1명은 뇌 자기공명영상에서 전이 의심 소견이 있었으나 양전자방출 단층촬영검사상 전이가 확인되지 않고 다른 원인도 명확하지 않아 원인 불명으로 분류하였다. 3번 뇌신경 마비 환자의 경우 6명 중 3명에서 동공을 침범한 양상이 확인되었으나 뇌 자기공명혈관조영술검사상 뇌동맥류나 다른 뇌혈관질환은 확인되지 않았다.

뇌 전이로 인한 3, 4, 6번 뇌신경마비와 그 외의 원인으로 나누어 비교하였을 때, 뇌 전이로 인한 마비 환자 13명 중 기존에 진단되었던 암이 1년 이상 관해 상태인 경우는 1명이었다. 이 환자는 이하선암으로 동시 항암화학방사선 요법 시행 후 완전 관해 상태로 경과 관찰하였으나 13개월 뒤 복시가 발생하였고, 검사상 뇌전이가 확인된 경우였다. 나머지 12명 중 3명은 종양 반응 평가 시 부분 관해로 확인된 후 6개월 이내에 복시가 발생해 검사상 뇌 전이가 확인되었고, 9명은 비관해 상태에서 증상이 발병하였던 경우였다. 전이 외의 원인에 의한 3, 4, 6번 뇌신경마비 환자의 경우 17명 중 7명에서 1년 이상 완전 관해 상태였고, 3명은 완전 관해가 된 지 1년이 되지 않은 상태에서 발병하였으며, 7명은 비관해 상태에서 증상이 발생하였다.

뇌신경마비의 발병 원인 및 양상은 다양하게 보고되었다. Richards et al¹에 따르면 4,278명의 3번, 4번, 6번 뇌신 경마비 환자를 대상으로 연구한 결과, 6번 뇌신경마비가 가장 많았으며, 각 뇌신경마비의 원인은 3, 4, 6번 모두 원인불명인 경우가 가장 많았다고 보고하였다. 이 연구에서 각 뇌신경마비별로 분석하였을 때 원인 불명 외에 가장 흔한 발병 원인은, 3번 뇌신경마비는 미세혈관성, 4번 뇌신경마비는 외상, 6번 뇌신경마비는 종양이 가장 많은 비중을 차지하였다. 또 다른 연구로 Park et al²에 따르면 206명의 3, 4, 6번 뇌신경마비 환자를 대상으로 하였을 때, 6번 뇌신경 마비가 52.4%로 가장 흔하였고, 혈관성 원인이 31.1%로 가장 많은 비율을 보이기도 하였다.

본 연구는 암 병력이 있는 환자만을 대상으로 3, 4, 6번 뇌신경마비가 발생한 경우 그 원인에 대해 분석하였고, 그 결과 종양성 원인(43.4%)이 가장 흔하며, 이들 모두는 원발암의 뇌 전이에 의한 뇌신경마비였다는 것을 보여주었다. 뇌 전이로 인한 3, 4, 6번 뇌신경마비와 그 외의 원인으로 나누어 비교하였을 때, 뇌 전이로 인한 마비 환자 13명 중 기존에 진단되었던 암이 1년 이상 관해 상태인 경우는 1명이었고, 전이 외의 원인에 의한 마비 환자의 경우 17명 중 7명에서 1년 이상 완전 관해 상태였다. 이 결과를 바탕으로 했을 때, 암 병력이 있는 환자에서 3, 4, 6번 뇌신경마비가 발생한 경우, 원발암의 뇌 전이를 감별 진단의 가장 우선 순위로 생각해볼 수 있으며, 특히 현재 원발암에 대해 치료 중이거나 관해 상태가 된 지 1년이 안 되었다면 그 확률이 매우 높았다. 암 병력이 있는 환자는 일반적인 뇌신경마비 환자와는 달리 종양이나 방사선 치료 등의 특이적인 원인을 먼저 고려해볼 수 있고 특히 전이 가능성에 대해서는 빠른 시일 내에 확인 검사가 필요하다. 하지만 여러 연구에서 3, 4, 6번 뇌신경마비의 발생원인으로 미세혈관성 원인이 가장 흔하였고,^1-3 본 연구에서도 30명 중 11명(36.7%)은 미세혈관성 원인으로 많은 비중을 차지하고 있었다. 이 밖에 외상이나 염증, 뇌동맥류를 포함한 뇌혈관질환 등도 원인이 될 수 있으므로, 암 병력을 가진 환자에서 발생 가능한 특이적인 원인을 우선적으로 고려하되, 그 외에 다양한 가능성을 염두에 두고 감별할 필요가 있다.¹

뇌신경 전이가 나타나는 대표적인 원발암으로는 유방암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 림프종 등이 알려져 있다.¹⁶ 한 연구에 따르면 원발암의 종류에 따라서도 뇌전이 및 뇌신경마비 발생 비율이 다르다고 보고하는데, 폐암과 유방암이 가장 많이 나타났으며 특히나 폐의 선암이 가장 높은 비율을 보였다고 한다.¹⁷ 본 연구 대상자들 중 폐암 환자는 총 5명이었는데, 3명(60.0%)이 뇌 전이로 인한 눈운동 연관 뇌신경마비를 보였고, 이 외에도 두경부암 5명 중 3명(60.0%), 림프종 4명 중 2명(50.0%), 전립선암 2명 중 1명(50.0%)이 뇌 전이로 인한 눈운동 연관 뇌신경마비를 나타냈다.

이 연구의 제한점으로는 표본 수가 적다는 점과 지속적으로 추적 관찰이 가능한 경우가 적었다는 점이다. 하지만 이 연구는 암 병력을 가진 환자에서 단독 3, 4, 6번 뇌신경 마비의 발생 원인을 분석한 첫 연구라는 점에서 의미를 가질 수 있겠다. 암 병력을 가진 3, 4, 6번 단독 뇌신경마비 환자에서 원발암의 뇌 전이가 뇌신경마비의 원인인 경우가 가장 많았으며 특히 1년 이상 원발암의 관해 상태가 아닌 경우 그 가능성이 높았다. 따라서 암 병력을 가진 3, 4, 6번 뇌신경마비 환자에서는 뇌 전이를 감별하기 위해 가능한 빠른 시기에 뇌 자기공명영상검사를 시행하여야 하며, 뇌 전이 외에도 다양한 원인에 대한 감별 역시 중요하겠다.