2009년 1월 1일부터 2011년 12월 31일에 걸쳐 본원에서 양안 원추각막으로 진단받은 한국인 환자 9명을 대상으로 하여, 진행성 원추각막으로 판단되어 전통적 각막 교차결합술을 시행한 9안과 진행성 원추각막으로 판단되지 않아 시술을 시행하지 않은 반대 안 9안을 10년간 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 모든 과정에서 헬싱키선언을 준수하였으며, 본원의 임상연구심의위원회(Institutional Review of Board, IRB)의 승인을 받고 진행하였다(승인 번호: 2021-12-027).

원추각막은 원추형 각막돌출, 각막측정법상 최대각막곡률치가 47.0 diopters (D) 이상, 각막 기질의 얇아짐, 보그트선, 중심각막혼탁 등 특징적인 소견으로 진단하였다. 진행성 원추각막은 Wittig-Silva et al. [15]의 기준을 참고하였으며 다음과 같다: 지난 1년간 1) 최대각막곡률치가 1.0 D 이상 증가한 경우, 2) 현성 난시가 1.0 D 이상 증가한 경우, 3) 현성 구면대응치가 0.5 D 이상 증가한 경우. 안과적으로 헤르페스감염의 과거력, 각막의 심한 흉터 또는 심한 혼탁, 각막상피 회복이 지연되었던 과거력, 극심한 안구건조증, 신경영양 각막병증, 자가면역질환, 임신 중인 경우는 배제하였다.

모든 환자는 술 전과 술 후 1, 3, 6개월, 1년부터 10년까지 매해에 걸쳐 방문하였다. 매 방문마다 최대교정시력을 측정하였고, Pentacam^® (Oculus Inc., Wetzlar, Germany)을 이용하여 최대각막곡률치, 평균각막곡률치, 각막난시, 가장 얇은 부분의 각막두께를 측정하였다. 세극등현미경을 통해 전안부, 수정체, 유리체, 망막을 평가하였다. 모든 검사는 양안을 시행하였다.

각막 교차결합술은 Wollensak et al. [8]에 의해 보고된 표준 프로토콜에 따라 시행하였다. 0.5% proparacaine 점안액 (Alcaine^®, Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, USA)으로 국소마취를 시행 후 개검기를 적용하였다. 라섹용 epithelial peeler (Katena Products Inc., Denville, NJ, USA)를 이용하여 지름 7.0 mm로 각막상피를 제거하였고, 0.1% 리보플라빈 용액(10 mg riboflavin-5-phosphate in 10 mL dextran- T-500 20% solution; Peschke Meditrade GmbH, Huenenberg, Switzerland)을 30분 동안 매 5분마다 각막에 점적하였다. 세극등검사를 통해 전방의 착색을 확인하여 각막 기질에 리보플라빈이 충분히 흡수되었는지 판단하였다. UV-A의 조사는 UV-X System (Peschke Meditrade GmbH, Huenenberg, Switzerland)를 사용하였고, 각막의 중심부에 파장 370 nm의 UV-A를 방사 조도 3 mW/cm² (5.4 J/cm²)로 30분간 노출시켰다. UV-A에 노출시키는 동안에도 5분 간격으로 리보플라빈 용액을 점안하였다. 각막 교차결합술을 시행하는 동안 환자는 UV-X System의 다이오드 중심부를 주시하도록 하였다. 각막 교차결합술을 마치고, 치료용 렌즈를 적용하였다. 시술 후 0.5% moxifloxacin 점안액(Vigamox^®, Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, USA)과 0.1% fluorometholone 점안액(OcuMetholone^®, Samil Pharmaceutical Co., Seoul, Korea)을 2주간 6시간마다 점안하였고, 그후 4주에 걸쳐 서서히 감량하였다. 치료용 렌즈는 각막상피가 재생된 후 제거하였다.

통계적 분석은 PASW ver. 18.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 수술 전과 수술 후의 계측치를 비교하기 위해 Wilcoxon signed-rank test를 사용하였다. 두 군의 변화량 비교에는 Mann-Whitney U test를 이용하였다. p값이 0.05보다 작을 때 통계적으로 유의하다고 판단하였다.

진행성 원추각막으로 판단되어 전통적 각막 교차결합술을 시행 받은 9안을, 진행성으로 판단되지 않아 경과 관찰을 시행한 반대편 9안을 10년간 비교 분석하였다. 평균 나이는 27.9 ± 8.1세, 남성 5명, 여성 4명이었다. 치료 안과 반대 안은 술 전 시점에서 최대교정시력, 최대각막곡률치, 평균각막곡률치, 각막난시에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 1). 최대교정시력, 최대각막곡률치, 평균각막곡 률치, 각막난시, 가장 얇은 부위의 각막두께에 대한 변화량은 Fig. 1에 나타나 있다. 술 전과 10년 경과 관찰 후, 치료 안과 반대 안의 계측치 변화는 Table 2에 나타나 있다.

치료 안의 최대교정시력은 술 전 0.63 ± 0.18 logarithm of the minimum angle of resolution (logMAR)에서 1년 뒤 0.49 ± 0.27 logMAR로 유의한 상승을 보였다(p=0.027). 10년 경과 관찰 기간 동안 술 전과 비교하여 유의한 상승이 유지되었다. 치료 받지 않은 반대 안의 최대교정시력은 술 전 0.17 ± 0.24 logMAR에서 점차 감소하여 10년 뒤 0.23 ± 0.16 logMAR로 악화되었지만, 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.441) (Table 3). 치료 안과 반대 안의 변화량을 비교하였을 때, 술 후 1년째부터 유의한 차이를 보였고 (p=0.031), 술 후 10년까지 유의한 차이가 유지되었다(p=0.019) (Fig. 1A).

치료 안의 최대각막곡률치는 술 전 65.90 ± 9.43 D에서 술 후 3개월째 63.61 ± 8.83 D로 유의한 감소를 보였고 (p=0.011), 10년 뒤 62.83 ± 8.16 D로 유지되었다(p=0.021). 평균각막곡률치는 술 전 52.82 ± 5.16 D에서 술 후 1년째 51.57 ± 5.21 D로 유의한 감소를 보였고(p=0.036), 10년 뒤 51.52 ± 5.18 D로 유지되었다(p=0.028). 치료받지 않은 반대 안의 경우 최대각막곡률치는 술 전 55.06 ± 9.48 D에서 24개월까지 증감을 반복하는 양상을 보이다가 그후 서서히 증가하는 양상을 보였고, 10년 뒤 56.33 ± 8.72 D으로 상승 하였으나 유의한 차이는 없었다(p=0.373). 평균각막곡률치는 점차 증가되어 10년 뒤 48.24 ± 4.46 D로 악화된 소견을 보였다(p=0.021) (Table 3). 치료 안과 반대 안의 각막계측치의 변화량을 비교하였을 때, 각막 교차결합술을 후 3개월 뒤부터 최대각막곡률치, 평균각막곡률치 모두 유의한 차이를 보였고(p=0.019, p=0.040, 각각), 술 후 10년까지 그 차이가 유지되었다(p=0.011, p=0.001, 각각) (Fig. 1B, C).

치료 안의 각막난시는 6.97 ± 2.21 D에서 술 후 1개월째 7.60 ± 3.30 D로 일시적 악화를 보였다(p=0.293). 그 후 각막난시는 서서히 줄어들어 술 후 1년째 5.87 ± 1.89 D (p=0.011), 술 후 10년째 5.53 ± 1.64 D (p=0.008)로 유의하게 감소하였다. 치료받지 않은 반대 안의 각막난시는 술 전 2.70 ± 2.08 D에서 10년 뒤 2.76 ± 1.79 D로 유의한 변화를 보이지 않았다(p=0.440) (Table 3). 치료 안과 반대 안의 변화량은 치료 후 1년째부터 유의한 차이를 보였고(p=0.002), 10년까지 차이가 유지되었다(p=0.003) (Fig. 1D).

치료 안에서 가장 얇은 부위의 각막두께는 435.11 ± 53.37 μm에서 술 후 1개월째 369.22 ± 64.00 μm로 유의한 감소를 보였다(p=0.008). 그 후 점차 증가하는 경향을 보였고, 술 후 10년째 치료 안에서 가장 얇은 부위의 각막두께는 410.11 ± 61.32 μm로 술 전과 비교하여 얇게 측정되었으나, 유의한 감소를 보이지 않았다(p=0.097). 치료받지 않은 반대 안은 경과 관찰 기간 동안 유의한 변화를 보이지 않았다(p=0.678) (Table 2). 반면 각막두께의 변화량을 비교하였을 때 치료 안은 10년 경과 관찰 기간 동안 치료받지 않은 반대 안과 유의한 차이를 나타냈다(Fig. 1E).

모든 환자는 각막 교차결합술 후 상피가 재생되는 과정에서 각막부종을 보였으나, 각막부종은 7일 이내에 소실되었다. 수술 후 감염, 각막내피세포부전, 각막괴사 등은 일어나지 않았다. 술 후 각막혼탁이 7안에서 발생하였고, 경과 관찰 기간 중 4안에서 자연 소실되었다. 3안에서는 Heitzmann et al. [16]의 기준에 따라 각막혼탁이 grade 2로 10년 후까지 지속되었다. 각막혼탁을 남긴 3안은 10년 뒤 최대교정시력 변화량이 -0.160 ± 0.278 logMAR, 각막혼탁을 남기지 않은 6안은 10년 뒤 최대교정시력 변화량이 -0.180 ± 0.117 logMAR로 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.714). 술 전 계측치 중 가장 얇은 부위의 각막두께는 각막혼탁을 남긴 3안에서 392.00 ± 25.36 μm, 각막혼탁을 남기지 않은 6안에서 449.33 ± 59.22 μm로 유의한 차이를 보였고(p=0.048), 그 외 다른 계측치는 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 4).

진행성 원추각막에 대한 각막 콜라겐 교차결합술이 발표된 이래로, 각막 교차결합술은 원추각막의 진행을 멈추고 시력을 호전시킬 수 있는 표준 치료법으로 자리잡고 있다[8]. Dresden protocol (30분간 방사조도 3 mW/cm²의 노출)이 제안된 후로 임상결과에 대한 여러 연구가 있었고, 각막 교차결합술을 통해 진행성 원추각막을 안정화시키고, 시력, 각막 계측치의 탁월한 호전을 보이는 결과들이 발표되었다[8-11]. 전통적 각막 교차결합술은 자외선 조사 시간과 리보플라빈 용액 점적 시간에 소요되는 총 시간이 한 시간이 넘어간다는 점이 가장 큰 단점이다. 치료 시간이 길어지게 되면 감염의 위험성뿐만 아니라, 시술 받는 환자의 불편감과 자외선조사기의 중심을 응시하고 있기 힘든 점도 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해 가속 각막 교차결합술이 소개되었다[17]. Schumacher et al. [18]은 동물실험을 통해 전통적 각막 교차결합술(3 mW/cm², 30 minutes)과 가속 각막 교차결합술(10 mW/cm², 9 minutes)을 비교하여 동등한 생체역학적 결과를 소개하였고 그 이후 여러 연구 결과를 통해 가속 각막 교차결합술의 효과와 안정성이 보고되어, 주로 가속 각막 교차결합술이 이용되었다[19,20]. 하지만, 최근 발표된 연구에서 전통적 각막 교차결합술에 비해 가속 각막 교차결합술의 치료 효과가 떨어진다는 결과가 제시되었다. Shajari et al. [12]은 메타분석을 통해, 전통적 각막 교차결합술은 가속 각막 교차결합술에 비해 각막곡률치를 안정화시키고, demarcation line을 더 깊게 형성하는 것을 보고하였다. 치료 효과의 차이는 가속 각막 교차결합술의 짧은 시술 시간으로 인해 상대적으로 반응에 관여할 산소가 적어 공유결합의 형성이 줄어드는 oxygen dependent theory로 설명할 수 있다[17,21,22]. 또한, 더 깊은 demarcation line이 형성되는 것은 전통적 각막 교차결합술이 각막기질의 교차결합을 더 깊게 유도할 수 있어 원추각막의 진행 억제에 더 효과적인 것을 알 수 있다.

전통적 각막 교차결합술이 재조명 받으며 장기간 임상결과에 대해 여러 결과가 발표되었다. Raiskup et al. [6]은 전통적 각막 교차결합술을 통해 술 전과 10년 후를 비교하여 최대교정시력, 각막난시, 각막계측치의 호전을 발표하였다. Nicula et al. [13]은 술 후 1년째부터 최대각막곡률치가 호전과, 10년 뒤까지 원추각막의 진행이 억제되며, 나안시력, 교정시력의 호전을 보고하였다. 또한 Mazzotta et al. [14]은 소아의 원추각막에서 전통적 각막 교차결합술을 통해 10년 후 최대교정시력, 각막계측치의 호전과 원추각막의 진행을 효과적으로 억제할 수 있음을 보고하였다.

기존의 연구 결과를 바탕으로 본 연구에서는 비교 대상을 설정하여 장기적인 치료 효과 및 진행 정도의 차이를 비교해 보고자 하였다. 양안 원추각막으로 진단받은 환자 중 진행성으로 판단되어 전통적 각막 교차결합술을 시행한 9안과 진행성으로 판단되지 않아 경과 관찰을 시행한 반대 안 9안을 비교하여 장기간의 최대교정시력, 각막지형도 수치를 분석하였다. 반대 안의 경우 경과 관찰 동안 최대각막곡률치 및 최대교정시력이 유의하게 악화될 경우 각막 교차결합술을 시행하기로 계획하였다. 술 전 치료 안과 반대 안은 최대교정시력 0.63 ± 0.18 logMAR과 0.17 ± 0.24 logMAR (p=0.001), 최대각막곡률치 65.90 ± 9.43 D, 55.06 ± 9.48 D (p=0.011), 평균각막곡률치 52.82 ± 5.16 D, 47.47 ± 4.47 D (p=0.006), 각막난시 6.97 ± 2.21 D, 2.70 ± 2.08 D (p=0.001)로 유의한 차이를 보였다. 이는 Wittig-Silva et al. [15]의 기준에 따라 진행성 원추각막으로 판단된 군과 진행성으로 판단되지 않은 군의 차이에 부합한다. 치료 안의 최대교정시력은 술 후 1개월째 일시적인 악화를 보였다가 점차 향상되었고, 술 후 3년까지 시력이 호전되는 양상을 보였다. 호전된 시력은 4년째 경미하게 시력이 감소되는 양상을 보였으나, 10년 경과 관찰 기간 동안 시력향상이 유지되었다. 교정시력이 향상되는 이유는 각막의 강도가 증가되면서 각막곡률이 감소하고, 각막의 대칭성이 증가하기 때문이다[23]. 본 연구를 통해 전통적 각막 교차결합술로 첫 1년간 향상된 시력이 10년간 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 치료 받지 않은 반대 안은 시력이 점차 악화되었으나, 통계적으로 유의하지 않았다. 이는 원추각막의 임상경과가 느리고, 시력은 원추각막의 진행에 대해 다른 계측치보다 덜 민감한 지표이기 때문이다[24]. 치료 받지 않은 반대 안은 7년 뒤부터 최대교정시력의 변화량이 비교적 일정하게 유지되는 모습을 보여주었는데, 노화로 인해 콜라겐 섬유가 두꺼워지고, 조직의 강도가 자연적으로 향상되어 원추각막이 안정화되기 때문인 것으로 생각된다[25,26].

최대각막곡률치, 평균각막곡률치는 치료 후 3개월째부터 유의한 감소를 보였고, 10년 동안 안정하게 유지되었다. 반대 안의 경우 경과 관찰 기간 동안 최대각막곡률치 및 최대교정시력이 유의하게 악화되지 않아 치료를 시행하지 않았다. 그러나 10년 동안 평균각막곡률치는 점차 증가하여 4년 후부터 술 전에 비해 유의한 악화를 보였고, 최대각막곡률치 및 최대교정시력 또한 통계적으로 유의하지는 않으나 악화되는 소견을 통해 장기간에 걸쳐 원추각막의 경미한 진행이 있음을 후향적으로 알 수 있었다.

각막난시는 치료 후 1개월째 일시적 악화를 보였다가, 점차 호전되는 양상을 보였다. 시술 후 1년부터 유의한 호전을 보였고, 치료 효과는 10년에 걸쳐 유의하게 나타났다. Vinciguerra et al. [10] 또한 각막 교차결합술 후 원추각막의 일시적인 악화 소견을 보인 뒤, 서서히 회복되는 결과를 확인하였고, 각막상피의 재생에 따른 것으로 보고하였다.

가장 얇은 부위의 각막두께는 치료 후 1개월째 유의한 감소를 보였고, 3개월까지 비슷한 결과를 보였다. 술 후 6년까지 유의한 감소를 보였으나, 7년째부터 술 전에 비해 얇게 측정되나 유의한 차이를 보이지 않았다. 계측치의 변화량을 반대 안과 비교하였을 때 시술 후부터 10년 후까지 유의한 감소를 확인할 수 있었다. 술 후 각막두께의 감소는 각막기질층 콜라겐 섬유의 공유결합 형성으로 인해 더욱 밀집된 구조를 가지게 되어 각막두께가 감소한 것으로 보인다[27]. 따라서 전통적 각막 교차결합술은 안전하게 시행할 수 있는 술기이지만, 술 후 반대 안에 비해 유의한 각막두께 차이를 보여 초기 각막 두께가 얇은 경우 시술에 주의를 기울여야 하며, 치료 실패로 인한 재치료시 주의가 필요할 것으로 생각된다.

치료 안에서 모든 안은 일시적으로 각막부종을 보였다. 이는 각막상피의 회복 과정 중 나타나는 것으로 생각되며, 본 연구에서 각막부종이 지속되는 경우는 없었다. 치료 안 중 경미한 각막혼탁이 7안에서 발생하였고, 4안은 경과 관찰 기간 중 자연 소실되었으나, 3안에서는 10년 후까지 각막혼탁이 유지되었다. 하지만 10년 후 각막혼탁에 의한 최대교정시력 변화량의 유의한 차이는 없었다. 각막혼탁이 남은 치료군과 각막혼탁을 보이지 않은 치료군의 술 전 계측치를 비교해본 결과 가장 얇은 부위의 각막두께가 유의하게 더 얇음을 확인할 수 있었다. 이는 지금까지 알려진 결과와 일치하는 소견으로[28], 각막두께가 충분하지 않을 경우 각막내피세포 손상과 더불어 수술 후 각막혼탁이 남을 가능성을 고려해야 할 것이다.

본 연구의 한계는 증례 수가 적고, 후향적 연구 설계라는 점으로, 각막 계측치와 최대교정시력 등 제한적인 변수에 대한 분석만 가능하였다. 그러나 한국인의 진행성 원추각막 환자에서 전통적 각막 교차결합술을 시행한 눈과 반대 안을 10년간 장기 임상관찰하여 비교하였다는 점에서 의의가 있다.

진행성 원추각막에서 전통적 각막 교차결합술 시행 후 1년 뒤부터 모든 계측치의 호전을 보였고, 10년 동안 그 치료 효과가 유지되었다. 또한, 치료하지 않고 경과를 관찰한 반 대 안과의 비교를 통해 원추각막의 진행을 효과적으로 억제하였음을 확인할 수 있었다. 반면, 반대 안에서 진단 당시 진행성 원추각막으로 판단되지 않았지만, 10년간 관찰 한 결과 원추각막의 경미한 진행이 있음을 알 수 있었다. 따라서 양안 원추각막 환자에서 당시 진행성으로 판단되지 않더라도 각막 교차결합술을 적극적으로 시행하는 것이 장기 임상경과에 도움이 될 수 있다고 생각한다. 결론적으로 전통적 각막 교차결합술은 장기간 동안 원추각막의 진행을 억제하고, 질병의 특성상 진행이 멈추는 시기까지 안정된 상태를 유지할 수 있도록 하여 각막이식의 필요성을 줄일 수 있는 안전하고 효과적인 치료 방법이라고 생각한다.