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대상과 방법

본 연구는 2011년 1월부터 2021년 1월까지 경상대학교병원 안과에 내원하여 지속적인 경과 관찰 중 1회 이상 단순포진각막염이 재발된 환자 중 예방적으로 경구 항바이러스제(Acyclovir; Zoylex^®, Korea United Pharm Inc., Seoul, Korea)를 하루 400 mg 두 번, 최소 6개월 이상 복용하고, 6개월 이상 경과 관찰하였던 환자 총 30명 30안의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 경구 항바이러스제 복용 중 복통, 발진 등 약제로 인한 부작용이 나타나거나 복용 기간 중 환자가 내원하지 않아 6개월 이상 경과 관찰하지 못한 경우는 제외하였다. 본 연구는 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(승인번호: 2023-07-003). 모든 환자를 대상으로 성별, 연령, 유병 기간(개월), 초기 단순포진각막염의 임상 양상, 경과 관찰 기간(개월), 경구 항바이러스제 복용 기간(개월), 재발 횟수, 수술력 등을 확인하였다. 또한 모든 환자들을 대상으로 나안 시력 및 최대교정시력, 비접촉성 안압검사, 각막굴절력검사, 세극등현미경검사, 안저촬영검사를 시행하였다. 세극등현미경검사를 통해 각막부종, 궤양 또는 기질침윤의 유무, 각막후면침착물, 전방염증 등의 임상 양상을 확인하여 진단하고 국소 점안약, 경구 스테로이드 또는 면역억제제, 안압하강제 등을 사용하여 급성기 치료를 시행하였다. 이후 예방적 경구 항바이러스제를 최소 6개월 이상 복용하면서 임상 양상 변화를 의무기록에 기록하였다.

단순포진각막염의 임상 양상에 따라 단순포진상피각막염, 기질각막염, 내피각막염으로 분류하였다. 각막상피에 가지모양 궤양, 지도모양 궤양이 보일 경우 상피각막염으로, 각막기질침윤과 함께 염증 소견이 관찰되면 기질각막염으로 진단하였다. 또한 각막후면침착물, 기질침윤을 동반하지 않은 각막기질부종 소견을 보이면 내피각막염으로 분류하였다.

치료는 임상 양상과 염증 정도를 기반으로 치료하였다. 상피각막염은 국소 항바이러스제와 예방성 국소 항생제를 점안하도록 하였으며, 기질각막염은 국소 항바이러스제와 국소 스테로이드를 점안하였고, 염증이 심할 경우 경구 항바이러스제 및 스테로이드를 처방하였다. 각막내피염은 국소 및 경구 항바이러스제, 국소 스테로이드 점안제로 치료하였다. 초기 진단 후 1회 이상 단순포진각막염이 재발되었던 환자들에게 급성기 치료 후 예방적으로 최소 6개월 이상 경구 항바이러스제를 처방(하루 400 mg 두 번, 총 800 mg) 하였고 6개월 이상 경과 관찰하였다. 재발되는 단순포진각막염을 진단받고 6개월 이상 복용하지 않은 환자들은 연구에서 제외되었다. 재발은 동일한 전안부 전문의가 세극등현미경검사를 바탕으로 활동성 병변이 관찰되면 진단하였다(Fig. 1).

Figure 1.

Ocular images of patients diagnosed with reccurent herpes simplex keratitis. Anterior photograph of the right eye shows dendritic ulcer of herpetic epithelial keratitis (A). The photograph of the left eye shows stomal infiltration and hyperemia in patient with herpetic stromal keratitis (B). Anterior photograph of the left eye shows corneal edema with multiple keratic precipitates in patient diagnosed with herpetic endotheliitis (C).

재발되는 단순포진각막염에서 각막염의 형태, 추적 관찰 기간 중 단순포진각막염의 재발 여부, 최종 시력 등을 조사하였다. 예방 목적의 경구 항바이러스제 복용 시 효과에 대해 알아보기 위해 약제 투여 후 재발되지 않은 군과 재발한 군을 나누어 각막염의 형태, 최종 시력, 약물 복용 기간, 재발 시 각막염의 형태에 대해 비교 분석하였다. 또한 각막염의 형태에 따라 평균 경구 항바이러스제의 복용 기간, 재발률, 재발 시 임상 양상을 알아보기 위해 초기 진단에 따라 상피각막염, 기질각막염 그리고 각막내피염의 세 군으로 나누어 비교 분석하였다. 또한 경구 항바이러스제 복용 기간에 따른 효과를 비교하고 재발에 미치는 요인들을 알아보고자 경구 항바이러스제를 최소 6개월 이상, 12개월 미만 복용한 군과 12개월 이상 복용한 군으로 나누어 재발률과 임상 양상을 비교하였다.

통계적검정은R software ver. 4.2.1 (R core Team. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)을 사용하였으며, p-value는 0.05보다 낮을 때 통계학적으로 유의하다고 판단하였다. 연속형 변수는 평균 및 표준편차 값으로, 빈도 자료는 환자의 수와 백분율로 비교 분석하였다. 정규분포를 보일 경우 t-검정을, 비정규 분포를 보일 경우 Mann-Whitney U-test를 사용하여 두 군 간의 차이를 비교하였다. 범주형 변수는 카이제곱검정을 이용하였다. 단순포진각막염의 재발과 연관된 인자를 분석하기 위해 콕스 비례위험모델(Cox’s proportional hazard model)을 사용하였다.

결 과

본 연구 대상자들의 평균 나이는 64.5 ± 14.0세이며 평균 경과 관찰 기간은 72.4 ± 40.3 (12-144)개월이었다(Table 1). 그중 예방적으로 경구 항바이러스제를 복용 후 21안(70%)에서 단순포진각막염이 재발되었다. 재발되지 않은 군과 재발된 군으로 나누어 비교 분석 시 재발하지 않은 군에서는 여성의 비율이 66.7%로 높은 반면 재발한 군에서는 남성이 66.7%로 높았지만 통계적인 유의성은 없었다(p=0.123) (Table 2). 두 군에서 평균 연령도 유의한 차이는 없었다(63.4 ± 9.2 vs. 64.9 ± 15.8, p=0.364) (Table 2). 또한 최대교정시력, 총 경과 관찰 기간에도 통계학적인 차이가 없었다. 하지만 예방적 경구 항바이러스제를 복용하기 전 재발 횟수는 경구 약제 투여 후 재발한 군에서 4.5 ± 1.7회로 유의하게 높았다(p=0.002) (Table 2). 재발한 군에서 경구 항바이러스제 투여 후 평균 재발 횟수는 2.1 ± 1.2회였으며, 재발할 때까지 걸린 시간은 평균 13.4 ± 7.8개월이었다. 재발하지 않은 군은 약제 투여 후 급성기 병변이 관찰되지 않은 기간이 평균 11.2 ± 6.9개월로 재발한 군에 비해 짧지만 통계적 유의성은 없었다(p=0.479) (Table 2). 또한 재발한 군에서 6안(29%)은 약제 투여 중 재발하였으며, 경구 항바이러스제 복용 후 평균 3.7 ± 2.1개월에 재발하였다. 초기 임상 양상은 재발되지 않은 군에서는 상피각막염이 총 9안 중 6안(66.7%)이었으며 재발된 군에서는 기질각막염이 총 21안 중 10명(47.6%)으로 가장 높았으며 통계적으로 유의미한 차이였다(p=0.008) (Table 2). 또한 경구 항바이러스제 복용 기간은 재발되지 않은 군에서는 평균 10.3 ± 3.0개월, 재발된 군에서는 14.3 ± 5.2개월로 유의하게 길었다(p=0.036) (Table 2). 재발 시 임상 양상은 상피각막염이 21안 중 10안(47.6%)으로 가장 많았다(p<0.001) (Table 2).

Table 1.

Demographics and main clinical features of the 30 patients in this study

Table 2.

Clinical features of the eyes with no recurrence and recurrence during follow-up

초기 진단에 따라 상피각막염, 기질각막염 그리고 각막내피염 세 군으로 나누어 비교 분석하였으며, 세 군 간에 경과 관찰 기간, 최대교정시력, 안압, 경구 항바이러스제 복용 기간에는 유의한 차이가 없었다. 재발은 각막내피염에서 100.0%로 유의하게 가장 높았다(p=0.008) (Table 3).

Table 3.

Clinical features and characteristics of recurrence in the herpetic keratitis subgroups

예방적 경구 항바이러스제를 12개월 미만 복용한 군과 12개월 이상 복용한 군의 경과 관찰 기간과 재발률을 비교 분석하였으며, 12개월 이상 복용한 군에서 유의하게 평균 경과 관찰 기간이 길었다(54.2 ± 40.2 vs. 84.5 ± 36.5, p=0.042). 재발률은 12개월 미만 복용한 군에서 58.3%, 12개월 이상 복용한 군에서 77.8%로 더 높았지만 통계적으로 유의미한 차이는 없었다(p=0.418) (Table 4).

Table 4.

Follow-up time and recurrence rate in patients who received oral antiviral agents for less than 12 months and more than 12 months

단순포진각막염의 재발에 영향을 미치는 인자들을 비교 분석한 결과 여성에 비해 남성의 재발 위험률이 약 10.1배 유의하게 높았다(p=0.003) (Table 5). 초기에 기질각막염과 각막내피염으로 진단받은 경우 상피각막염에 비해 재발률이 높았으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 또한 경구 항바이러스제의 복용 기간이 12개월 이상인 경우도 12개월 미만으로 복용한 군에 비해 재발률이 1.80배 높았지만 통계적 유의성은 없었다(Table 5).

Table 5.

Results of univariate cox model for risk factors for recurrence

예방적 경구 항바이러스제 복용 후 초기 진단 및 약제 복용 기간이 재발에 영향을 미치는지 분석하였으며 통계적으로 유의미한 수치는 아니지만 각막상피염에 비해 기질각막염, 각막내피염에서 각막염 재발률이 더 높았다(p=0.12) (Fig. 2A). 또한 12개월 이상 경구 항바이러스제를 복용한 군과 12개월 미만으로 복용한 군을 비교 분석 시 통계적으로 각막염 재발 여부에 유의한 차이는 없었다(p=0.22) (Fig. 2B).

Figure 2.

Recurrence-free survival curve in patients with recurrent herpes simplex virus keratitis subgroups (A) and recurrence- free survival curve between the two groups that received prophylactic oral antiviral agents less than 12 months and more than 12 months (B).

고 찰

전 세계적으로 약 150만의 인구가 단순포진각막염으로 진단받았으며, 이 중 약 1.5%의 환자들에게서 최종 시력이 6/60보다 낮다고 보고되었다.9 단순포진바이러스는 삼차신경에 잠복하고 신경을 따라 전파되어 반복적인 감염을 일으키며 각막혼탁, 각막얇아짐, 신생혈관 등 합병증으로 영구적인 시력저하를 유발하기 때문에 치료와 예방이 중요하다.2,3 항바이러스제는 단순포진각막염의 치료에도 사용되지만, 재발을 예방하기 위한 목적으로도 사용할 수 있다. HEDS에서는 단순포진각막염에서 경구 항바이러스제의 예방적 효과를 보고하였으나6 경구 항바이러스제를 12개월만 복용하였으며 이후 6개월 단기간 경과 관찰한 연구이기 때문에 6개월 이상의 장기적인 재발 예방 효과에 대한 평가에는 제한이 있다. 경구 항바이러스제의 복용 기간과 그 효과에 대한 여러 연구가 보고되었으며, Kim et al1은 12개월 이상 400 mg의 경구 항바이러스제를 하루 2회씩 복용하고 평균 24.1 ± 13.2개월 경과 관찰 시 예방적 효과가 있다고 HEDS와 유사한 결과를 보고하였다(33.3% vs. 48.5%, p<0.01). 반면 Hwang et al8은 3개월 이상 경구 항바이러스제 복용 후 평균 21.8 ± 16.1개월 경과 관찰 시 예방적으로 경구 항바이러스제를 복용하지 않은 군과 복용한 군에서 재발률은 유의미한 차이가 없다고 보고하였다(43.5% vs 42.3%, p=0.581). 본 연구는 단순포진각막염이 재발되는 환자가 최소 6개월 이상 예방적 경구 항바이러스제를 복용하였으며, 총 30명 중 21안(70%)에서 재발하여 다른 연구들에 비해 재발률이 높았다. 재발하지 않은 군과 재발한 군을 비교분석한 결과 예방적 목적으로 경구 항바이러스제를 복용하기 전 단순포진각막염의 재발 횟수가 많을 때 예방 효과가 떨어지는 것을 알 수 있었다(p=0.002) (Table 2). 또한 초기 임상 양상이 기질각막염일 경우 통계적으로 유의하게 재발률이 높았다(47.6%, p=0.008) (Table 2). 다른 연구들에 비해 재발률이 높은 것은 Kim et al1과 Hwang et al8의 연구에서 상피각막염이 초기에 각각 49.7%, 51.1%로 가장 많았던 반면, 본 연구에서는 기질각막염이 43.3%로 가장 높았으며, 평균 추적 관찰 기간이 72.4 ± 40.3개월로 다른 연구에 비해 장기간 추적 관찰한 영향일 것으로 생각된다.

단순포진각막염은 바이러스의 침범 위치에 따라 상피각막염, 기질각막염, 내피각막염으로 나눌 수 있으며 초기 임상 양상에 따라 치료 방법과 예후가 달라질 수 있다. HEDS는 이전에 기질각막염 과거력이 있는 경우 재발할 위험성이 높다고 하였다.6 Hwang et al8은 HEDS와 유사하게 기질각막염에서 재발률이 가장 높다고(66.7%) 보고한 반면 Kim et al1은 상피각막염에서 재발률이 가장 높았으며(32.4%), 본 연구에서는 항바이러스제를 복용하더라도 재발되는 경우가 초진 당시에 각막내피염을 보이면 모든 환자에서 재발되었으며, 상피각막염은 33.3%로 가장 적은 빈도로 재발되었다. 또한 재발 시에 보이는 임상 양상으로는 상피각막염이 38.5%로 유의하게 높은 빈도를 보였으며, 이는 Kim et al1이 보고한 결과와 유사하였다. 이는 대상 수가 적고 후향적으로 진행하여 발생하는 선택 편견이 제한점인 결과로 생각되며 향후 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.

HEDS가 보고한 예방적 경구 항바이러스제 복용 방법이 실제 임상적으로 효과가 있는지 그리고 환자에게 가장 효과적인 복용 기간을 평가하기 위해 본 연구에서는 최소 6개월에서 12개월 미만으로 복용한 군과 12개월 이상 복용한 군을 비교 분석하였다. Uchoa et al10은 예방적 경구 항바이러스제를 12개월 복용한 1군과 최소 18개월 이상 복용한 2군을 비교 분석하였을 때, 두 군 간의 평균 경과 관찰 기간은 유의한 차이가 없었으나 1군에서 재발률이 78%, 2군에서 재발률이 36%로 유의하게 감소하여 12개월 이상 경구 항바이러스제 복용의 예방적 효과를 입증하였다. 본 연구에서 12개월 동안 경구 항바이러스제를 유지하였던 환자들의 평균 경과 관찰 기간은 84.5 ± 36.5개월로 다른 연구들에 비해 길었으며, 통계적으로 유의한 차이는 아니지만 12개월 이상 장기간 경구 항바이러스제를 투여한 환자 중 초기에 기질각막염을 진단받은 경우가 50%로 가장 많았다. 경증이 아닌 중증의 환자에서 장기간 경과 관찰이 용이하며, 장기간 추적 관찰로 인한 선택 편견이 분석에 영향을 미쳤을 수 있다. 요인에 대한 분석 시, 다른 연구에서는 성별에 따라 유의한 차이가 없다고 보고되었으나 본 연구에서는 여성에 비해 남성이 재발 위험률이 통계적으로 유의하게 높았다(p=0.003) (Table 5).1,6,8,10 또한 통계적으로 유의하지는 않지만 초기 임상 양상이 각막기질염 또는 각막내피염일 경우 재발률이 높아 초기 임상 양상이 재발 예측에 중요할 것으로 생각된다.

본 연구의 제한점으로 첫째, 후향적인 연구로 개입 가능한 여러 혼란 변수를 완전히 배제할 수 없었다. 둘째, 3차병원으로 임상 양상이 심하였던 환자들이 내원하였을 가능성이 높았다. 셋째, 경구 항바이러스제가 처방을 하였던 경우에 환자들이 경과 관찰이 잘 되었을 가능성을 완전히 배제할 수 없다. 따라서 이러한 혼란 변수를 완전히 배제하기 위해서는 전향적인 연구가 필요할 것으로 판단이 된다.

결론적으로 한국인에서 단순포진각막염은 임상적으로 기질각막염이 가장 많이 발생하는 것으로 나타났고, 평균 72.4개월의 추적 관찰 기간 동안 70%에서 재발이 되었다. 재발한 군에서 약제 투여 전 유의하게 단순포진각막염 재발 횟수가 많았으며, 기질각막염이 47.6%로 가장 높았고 재발 시 임상 양상은 상피각막염이 유의하게 많았다. 또한 초기 각막내피염으로 진단받은 환자는 재발률이 100%였고, 여성에 비해 남성에서 유의하게 재발 위험률이 높았다. 또한 약제 복용 기간에 따라 예방적 효과가 통계적인 차이는 없었지만 장기간 경과 관찰 시 각막염의 형태나 임상 양상의 중증도, 이전 단순포진각막염의 재발 횟수 등의 영향으로 재발률이 높게 나타날 수 있기 때문에 초기 진단과 임상 양상, 주기적인 장기간 추적 관찰과 적절한 치료로 재발의 위험성과 재발 시 양상을 예측하는 데 도움이 될 것으로 생각된다.

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