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증례보고

58세 여자가 우안 공막염으로 개인 안과 의원에서 치료받던 중 지속되는 눈부심 및 안구 충혈이 지속되어 내원하였다. 양안에 반복되는 공막염이 있어 치료받았으나, 호전이 없었다고 하였다. 환자는 2년 전 양안 백내장수술을 받았으며, 1년 전부터 당뇨로 경과 관찰 중이었다. 초진 시 나안시력은 양안 0.9였으며, 안압은 우안 14 mmHg, 좌안 13 mmHg였다. 세극등현미경검사에서 양안 충혈 및 공막의 이측과 상측에 울혈 등의 소견이 관찰되었으며, 안저 사진 및 빛간섭단층촬영에서는 특이 소견이 보이지 않았다. 경구 프레드니솔론(Methylon Tab, Alvogen Korea, Seoul, Korea) 30 mg 1주간 치료 후 호전 반응이 거의 없어, 60 mg으로 증량 후 치료 반응을 보였으나, 스테로이드를 저용량으로 감량하면 공막염이 재발하였다. 류마티스 질환 감별을 위해 시행한 혈액검사에서 cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) 양성을 보였으나, 류마티스 내과에서는 전신 혈관염의 가능성은 낮다고 하였다. 추가적인 면역 억제를 위해 경구 사이클로스포린 150 mg (Cipol-N, Chong Kun Dang pharmaceutical Inc., Seoul, Korea) 및 마이코페놀레이트 모페틸 1 g (CellCept^®, Roche pharmaceutical, Basel, Switzerland)을 하루 2회 순차적으로 추가하였다. 경과 관찰 중 특히 우안 공막염이 잘 조절되지 않아 결막하 트리암시놀론 주입술을 추가적으로 시행하였으나 호전 없이 지속적으로 재발하였다(Fig. 1A-D). 우안 공막염의 재발 및 염증 악화로 인해 생물학적 제제인 인플릭시맙(Remicade, Janssen Biotech, Horsham Township, PA, USA) 300 mg (5 mg/kg)을 0, 2, 4, 8주에 반복 정맥 투여하였다. 인플릭시맙 치료 초기에는 공막염이 일부 호전되었으나, 4회 주사 이후 다시 재발 소견이 보여 추가적인 투여는 중단하였다(Fig. 1E-H). 경과 관찰 중 환자는 우안 시력의 급격한 저하와 통증으로 응급실로 내원하였다. 내원 시 우안 나안시력은 0.06으로 크게 감소하였고, 빛간섭단층촬영에서 우안 황반부의 장액성 망막박리 소견 및 초음파검사에서 맥락막박리 및 유리체 혼탁 소견이 관찰되었다(Fig. 2A, B). 공막의 면역 세포 침윤 정도 및 감염성 공막염의 가능성을 배제하기 위해 우안 상측에서 공막 일부를 절제하여 면역조직화학검사 및 배양검사를 시행하였다. 배양검사는 음성이었으며, 면역조직화학검사에서 B세포의 전반적인 침윤이 관찰되었다(Fig. 3). 절제한 공막 조직에서는 B세포뿐만 아니라, CD3 양성 T세포와 CD68 양성 대식세포 또한 관찰되었다(Fig. 3A, D). 이에 입원 후 리툭시맙(MabThera 1000 mg, Roche pharmaceutical, Basel, Switzerland)을 회당 1 g씩 2주 간격으로 총 2회 정맥 투여하였다. 추가적으로 우안 장액성 망막박리 소견에 대해 유리체강 내 베바시주맙(Avastin, Roche pharmaceutical, Basel, Switzerland) 및 트리암시놀론 아세토니드 0.1 mL (Maqaid inj, Yung Shin Pharmaceutical, Taichung, Taiwan) 주입술을 시행하였다. 1개월 뒤 빛간섭단층촬영에서 장액망막박리는 크게 호전되었으며(Fig. 2C), 맥락막박리 및 유리체혼탁 또한 크게 개선되었다(Fig. 2D). 리툭시맙 치료 8개월이 지난 후 환자의 우안 나안시력은 0.5로 호전되었으며, 이전에 관찰되던 공막의 울혈 역시 크게 호전되었으며, 추가적인 재발 소견은 관찰되지 않았다(Fig. 4). 이전 공막 조직검사를 받았던 부위는 공막연화증 소견이 일부 관찰되었다(Fig. 4A). 경구 사이클로스포린은 75 mg, 마이코페놀레이트 모페틸은 500 mg 하루 2회로 감량하였으며, 지속적인 경과 관찰 중이다.

Figure 1.

Anterior segment photography of nasal, temporal, inferior, and superior conjunctiva and sclera in the right eye with recurred scleritis after the conventional systemic corticosteroid treatment (A-D) and after the intravenous infliximab treatment (E-H).

Figure 2.

Optical coherence tomography and ultrasonography at the active right posterior scleritis (A, B) and after remission with intravenous rituximab (C, D). Serous retinal detachment (A), choroidal detachment and vitreous opacity (B), resolution of retinal detachment (C), recovered choroidal detachment (D).

Figure 3.

Immunohistochemical staining of inflamed scleral tissue. (A) CD3-positive T-cells (×40, black arrow), (B) CD20 positive B-cells (×40), (C) CD20 positive B-cells (×100), (D) CD68 stained macrophages (×40).

Figure 4.

Anterior segment photography of nasal (A) (black arrow: site of previous scleral incisional biopsy), temporal (B), inferior (C), and superior (D) conjunctiva and sclera in the right eye with remission state after intravenous rituximab treatment.

고 찰

본 증례는 호중구 및 대식세포를 억제할 수 있는 스테로이드, T세포를 억제할 수 있는 사이클로스포린, T세포와 B세포를 억제할 수 있는 마이코페놀레이트, 보편적 치료에 불응성인 염증에서 사용되는 인플릭시맙까지 사용한 이후에도 공막염의 염증 조절이 안 되었던 경우였다. 류마티스 질환 혹은 전신혈관염과의 연관성을 확인하고자 치료 초기에 시행한 혈액검사에서 C-ANCA 양성을 보였기 때문에, 본 증례 환자에게는 ANCA 연관 혈관염 가능성을 추가적으로 고려하게 되었다.

현재까지 알려진 ANCA 연관 혈관염(ANCA-associated vasculitis, AAV)에서의 혈관 염증 기전은 B세포에서 기원하는 형질세포(plasma cell)로부터 분비된 ANCA로 인한 호중구와 보체 대체 경로의 활성화이다.5 단계적으로 염증 반응이 증폭되어 혈관 벽에 호중구가 결집하고, 탈과립(degranulation) 및 세포외 덫(neutrophil extracellular traps)이 형성되어 혈관벽의 괴사로 이어지게 된다.6-7 AAV에서 B세포는 효과적인 항원제시세포로서의 역할을 하여 자가 반응성 T세포가 신호를 받아 T세포 활성화를 일으킨다.6-7 결국 ANCA를 분비하는 B세포를 억제하면 질병의 악화도 억제가 가능하기 때문에 ANCA 연관 혈관염에서는 시클로포스파미드 혹은 리툭시맙을 치료로 사용하고 있으며,8 마이코페놀레이트 모페틸 또한 AAV의 관해 유도에 효과적으로 알려져 있다.9 실제로 Popa et al10에 따르면 B세포 표지자인 CD38 양성 B세포의 비율이 관해에 이른 AAV 환자나 정상 대조군보다 염증이 활성화된 AAV 환자의 혈액에서 크게 증가되어 있었음을 보고하였으며, 이는 B세포의 활성화와 AAV 질병의 활성화가 깊은 연관이 있다는 것을 보여주는 근거라 할 수 있다. 본 증례 환자에게 시행한 조직검사 및 면역화학염색 결과는 Fig. 3에서 확인할 수 있고, CD20 염색 조직검사에서 B cell dominancy를 확인할 수 있어 리툭시맙을 치료의 근거를 삼을 수 있었다. 그 결과 2년간 지속적으로 재발이 되었던 공막염이 8개월 이상 재발 없이 관해 상태를 유지 중이다. 단, 일반적으로 AAV에서 ANCA에 대한 호중구의 반응이 중요하다고 알려져 있고, 이러한 염증 반응을 억제하기 위해 스테로이드 및 다양한 면역억제제와 인플릭시맙을 사용하였으나 치료 반응이 탁월하지 않았다. 리툭시맙 치료 전까지 호중구, 대식세포, T세포를 억제했던 치료에도 불구하고 지속적인 재발이 있었고, 면역화학검사에서 B세포 dominancy를 보였기에, 리툭시맙이 다른 약제들과 공동 작용을 일으켜 효과적인 치료에 이를 수 있지 않았나 추측된다.11

리툭시맙은 B세포 분화 과정 중 early pre-B세포에서부터 성숙 B세포 단계까지 세포막에 발현되는 CD20 항원에 대한 단클론 항체 역할을 하는 표적치료제다.12 CD20 항원에 결합을 한 후 항체의존성세포매개성세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)이나 보체 의존적 세포독성(complement dependent cytotoxicity) 혹은 세포 사멸을 유도하여 B세포를 고갈시키는 것으로 알려져 있지만 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 난치성 공막염의 치료로 리툭시맙은 2009년부터 각종 문헌에 보고되기 시작하였고, Weng et al13은 AAV가 동반된 후부 공막염에서 통상적인 스테로이드 치료에 질병이 호전되지 않아, 스테로이드 펄스 요법에 이은 정맥 리툭시맙 치료로 관해를 이루었음을 보고한 바 있다. 리툭시맙은 B세포의 고갈요법에 효과적이지만, 단점이 없는 것은 아니다. 리툭시맙의 이러한 효과로 인해 B세포의 자가조절(autoregulation)을 활성화시키는 B-Cell activating factor (BAFF)가 늘어나 ANCA 관련 혈관염 등의 재발이 발생할 수 있다.14 이런 현상을 이용하여, CD20만을 표적으로 삼는 B세포 고갈요법뿐 아니라, BAFF를 추가로 억제할 수 있는 약물을 사용한다면 더 효과적으로 ANCA 연관 질환을 치료하는 데 도움을 줄 수도 있을 것이다. 실제 BAFF를 억제하는 벨리무맙과 리툭시맙의 병용 요법이 중증 루프스의 치료에서 과도한 세포 외 덫을 줄이는데 임상적 유용성이 있다고 보고된 바 있다.15 따라서 ANCA 연관 공막염의 치료에 있어서도 이러한 복합 요법이 향후 난치성 공막염 치료에 도움이 될 수 있을 것이라 생각된다.

본 증례에서는 리툭시맙 단일클론항체를 이용한 B세포 고갈요법을 통해 ANCA 양성을 보이는 난치성 공막염에서 염증의 억제 및 관해 유지를 할 수 있었다. 이번 증례를 통해 인플릭시맙 치료에도 불구하고 호전이 되지 않는 공막염이 있으며, 이를 리툭시맙 치료를 통해 관해시켰음을 국내 최초로 보고하는 것 자체로 의미가 있다고 생각한다. 단, 증례 환자의 혈액학적 검사에서 C-ANCA 양성 및 rheumatoid factor 양성 소견을 보였으나, 안구침범 외 다른 전신적 증상을 호소하거나 AAV로 진단 가능한 근거가 다른 영상학적 검사상 나타나지 않았다는 점이 본 증례의 가장 큰 제한점이다. 류마티스 내과 전문의의 문진 및 진찰 후 안구 침범이 있는 C-ANCA 연관 혈관염에 준하여 치료하도록 권유받았으며 결론적으로 보았을 때는 리툭시맙을 이용한 B세포 고갈요법을 통해 관해 유지가 되는 것으로 보여 본 증례는 PR3-ANCA 연관 혈관염 환자에서 발생한 난치성 공막염의 치료에 대한 임상적인 근거가 되지 않을까 생각된다.

추후 AAV로 확진이 된 환자를 대상으로 난치성 공막염의 치료가 지속적으로 이루어지고 연구가 된다면 난치성 공막염에서 생물학적 제제 사용의 치료 프로토콜을 세우는데 좋은 근거들이 마련될 수 있을 것으로 생각된다. 현재까지는 난치성 공막염의 치료로 리툭시맙 정맥 주사요법은 물론, 인플릭시맙 정맥 주사까지 사용하게 되는 경우도 많지 않다. 2021년에 발표된 류마티스 관절염 연관 공막염에서의 치료 리뷰 논문에서도 스테로이드 및 항류마티스 약제 사용 후에도 호전이 없어 Anti-TNFα 등의 생물학적 제제를 사용해볼 수 있고, 치료가 충분치 않을 경우 리툭시맙, 토클리주맙 등을 고려할 수 있다고 보고한 바 있다.2 따라서 필자들은 본 증례 환자와 같은 난치성 공막염에서 생물학적 제제를 우선 사용한 뒤 반응이 충분하지 않다면 리툭시맙을 포함한 추가적 생물학적 제제를 고려해볼 수도 있다고 생각하며, 아직 치료 프로토콜로서 리툭시맙을 통상적으로 포함시키기에는 무리가 있어 보인다. 공막 조직검사의 경우, 진료 의사의 판단하에 필요성이 있을 경우 시행하는 것이 좋겠다. 또한 본 증례에서 리툭시맙 사용에 따른 특이할 만한 전신 부작용은 관찰되지 않았으나, 호중구 감소증이나 패혈증 등 강력한 면역억제 효과에 따른 부작용이 있을 수 있으므로 공막염에서 리툭시맙 치료는 신중하게 고려할 필요가 있겠다.

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