에탐부톨에 의한 시신경병증에서 고농도 스테로이드 주사요법의 효과
Effect of Steroid Pulse Therapy on Ethambutol-induced Optic Neuropathy
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Abstract
목적
에탐부톨에 의한 시신경병증에서 고농도 스테로이드 주사요법의 효과에 대하여 알아보고자 한다.
대상과 방법
2016년 12월부터 2020년 11월까지 원주세브란스기독병원에서 에탐부톨에 의한 시신경병증을 진단받은 후 고농도 스테로이드 주사요법을 시행받은 13명의 환자를 대상으로 후향적 연구를 진행하였다. 대상 환자들은 methylprednisolone을 1,000 mg/day로 3일간 주사받았으며 치료 전, 치료 직후, 치료 후 1달, 6달, 12달째의 검사 결과에 대해 분석하였다. 시력검사와 시야검사(Humphrey Field Analyzer, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA)가 진행되었으며 시야검사 결과의 지표로 visual field index (VFI), mean deviation (MD)에 대한 데이터를 기록하였다.
결과
평균 연령 68.7세의 13명(남자 6명, 여자 7명)의 26안을 분석하였다. 치료 직후 시력에서는 유의한 호전이 없었으나, 11안에서 10% 이상의 VFI값의 호전이 있었고, 16안에서 2 dB 이상 MD값의 호전이 있었다. 치료 종결 이후 26안 중 13안에서 snellen 표 2줄 이상의 시력 호전이 있었으며 16안에서 10% 이상의 VFI값의 호전이 있었고 20안에서 2 dB 이상 MD값의 호전이 있었다. 최종 VFI값 차이 평균은 25.96 (standard deviation [SD]=29.33), 최종 MD값 차이 평균은 7.29 (SD=7.09)로 나타났다.
결론
에탐부톨에 의한 시신경병증 환자에서 고농도 스테로이드 주사를 병행 치료하였을 때 60% (16/26)에서 치료 직후 빠른 시야호전을 보였고, 치료 종결 후 77% (20/26)에서 최종적인 호전을 보였다. 이를 통해 에탐부톨에 의한 시신경병증 환자에서 스테로이드의 치료 효과에 대한 가능성과 향후 추가 연구의 필요성을 제시할 수 있을 것이다.
Trans Abstract
Purpose
This study investigated the effects of high-dose steroid injections for ethambutol-induced optic neuropathy.
Methods
A retrospective study examined 13 patients diagnosed with ethambutol-induced optic neuropathy at Wonju Severance Christian Hospital from December 2016 to November 2020. Methylprednisolone was injected at 1,000 mg/day for 3 days. The patients were evaluated before treatment; immediately after it; and at 1, 6, and 12 months. Visual acuity and visual fields were tested (Humphrey Field Analyzer, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA) and the visual field index (VFI) and mean deviation (MD) were recorded.
Results
We analyzed 26 eyes of 13 patients (6 males, 7 females; average age 68.7 years). Immediately after treatment, there was no significant improvement in visual acuity, but the VFI improved by 10% or more in 11 eyes and MD improved by 2 dB or more in 16 eyes. After the end of treatment, 13 of 26 eyes showed improved visual acuity of two lines or more in the Snellen table; VFI improved by more than 10% in 16 eyes and MD by 2 dB or more in 20 eyes. The average differences in the final VFI and MD were 25.96 (standard deviation [SD] = 29.33) and 7.29 (SD = 7.09), respectively.
Conclusions
When patients with ethambutol-induced optic neuropathy were treated with high-dose steroid injections, 60% (16/26) showed visual field improvement immediately after treatment and 77% (20/26) ultimately showed improvement. This suggests that steroids have a therapeutic effect in patients with optic neuropathy caused by ethambutol. Further studies are needed.
우리나라는 전 세계적으로 결핵 유병률이 높은 국가로 알려져 있으며, 결핵약의 부작용 중 하나인 에탐부톨에 의한 시신경병증 또한 다른 나라에 비해 자주 보고되며 동시에 이에 대한 연구들도 진행되어 왔다.1-4
일반적으로 에탐부톨에 의한 시신경병증은 안과적 증상 발생 시 신속하게 약을 끊었을 때 시력이 회복되는 가역적인 질환으로 알려져 있었다.5 하지만 이전 연구에 의하면 약을 끊었을 때 평균 Snellen 표 2줄의 시력 호전이 30-64%에서 있으며 부작용 이전의 시력을 되찾는 경우는 드문 것으로 조사 되었다.1,6,7 다른 연구에선 절반 이상에서 영구적인 시력 및 시야손상이 발생하며5,6 약을 중단한 이후에도 시력 저하가 진행되어 실명을 유발하는 경우도 보고되고 있다.2,8,9
그럼에도 불구하고 에탐부톨에 의한 시신경병증의 치료로 신속한 약 복용 중단 이외에 다른 확립된 치료법은 알려진 바 없으며 이에 따라 이전 연구들의 초점도 병의 치료 방법보다는 무증상 기간 및 조기 발견에 맞춰져 있다.3
고농도의 스테로이드는 신경 조직의 염증 완화에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 안과적으로는 시신경염, 외상성 시신경 손상뿐만 아니라 척추 손상, 신경성 통증, 뇌신경마비 등 신경과 및 신경외과적으로도 다양한 신경병증에 사용되고 있다.
에탐부톨에 의한 시신경 손상 기전은 정확히 알려진 바 없으나 에탐부톨의 대사산물인 구리가 시신경 주변의 미토콘드리아 불균형과 축삭 전달에 손상을 준다는 가설10,11과 결핵균의 효소 기능을 차단하기 위한 아연 킬레이트제가 시신경에도 작용하여 전도 및 투과성의 이상 반응이 생기면서 신경 축삭의 부종 및 압박이 발생한다는 가설이 있다.4,7 시신경의 부종이 병인과 관련 있을 수 있다는 점에서 고농도의 스테로이드 주사요법이 에탐부톨에 의한 시신경 병증에도 역시 효과가 있을 것이라고 기대해 볼 수 있다.
이를 근거로 하여 본 연구는 고농도 스테로이드 주사요법을 시행받은 에탐부톨에 의한 시신경병증 환자를 대상으로 시력 및 시야에 대한 결과를 분석하여 보았다. 이는 고농도의 스테로이드가 에탐부톨에 의한 시신경병증의 새로운 치료법이 될 수 있는 가능성을 제시하는 첫 번째 연구가 될 것이다.
대상과 방법
2016년 12월부터 2020년 11월까지 원주세브란스기독병원에서 에탐부톨에 의한 시신경병증을 진단받은 환자 13명의 환자를 대상으로 고농도 스테로이드 주사요법을 시행한 결과를 후향적으로 분석하였다. 모든 환자들은 치료 전 고농도 스테로이드 치료의 목적, 방법, 부작용 및 효과 등에 대해 충분히 설명을 듣고 동의서를 작성하였다. 본 연구는 헬싱키선언을 준수하였으며 연구윤리심의위원회의 승인을 받았다(CR321168).
결핵의 치료 경과에 영향을 주지 않기 위해 호흡기내과 승인하 치료하였고, methylprednisolone (Salon, Hanlim, Seoul, Korea or Solumedrol, Pfizer, New York, NY, USA) 1,000 mg을 하루 동안 4번에 나누어서 3일간 총 3,000 mg을 주사하였다. 이후 prednisolone (Solondo tab, Yuhan, Seoul, Korea) 경구약으로 60 mg부터 3일에 10 mg씩 감량하였다.
치료 전, 치료 직후, 치료 종결 1-2주, 1-3개월, 6-12개월 간격으로 시력검사 및 시야검사를 시행하였다. 시력은 Snellen 시력표를 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 시력으로 환산하여 분석하고 시야검사는 Humphrey Field Analyzer (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA)를 이용하여 visual field index (VFI)와 mean deviation (MD)으로 수치화하여 분석하였다.
시력, VFI, MD에 대하여 독립 t-검정을 시행하였으며 p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
결 과
평균 연령 68.7세의 13명(남자 6명, 여자 7명)의 26안을 분석하였다(Table 1). 결핵약 평균 복용 기간은 평균 6.3 ± 2.9 months (2.0 to 11.0)였으며 약물 중단 이후 주사 치료 시작까지는 평균 48.6 ± 33.2 days (9.0 to 121.0)가 소요되었다. 치료 직후 검사는 일괄적으로 주사 시작 3일째 시행되었으며 약물 종료 후 평균 51.6 ± 36.2 da ys (12.0 to 124.0)째에 시행되었다(Table 1). 모든 환자는 호흡기내과 전문의 승인하 치료를 시작하였으며 치료 후 결핵이 재활성화된 경우는 없었다.
Demographic characteristics of EON patients
치료 종결 후 마지막 검사는 치료 시행 후 평균 6.4 ± 3.8 months (3.0 to 12.0) 및 약물 종료 후 평균 10.5 ± 5.0 months (4.5 to 19.6)째에 시행되었다. 치료 전 평균 시력(logMAR) 1.18 ± 0.41 (0.54 to 2), 치료 직후 1.19 ± 0.37 (0.54 to 1)로 유의한 차이가 없었으나(p=0.454) 치료 종결 후 0.81 ± 0.52 (0.096 to 1)으로 유의한 호전을 보였다(p=0.004, Table 2). 치료 전 평균 VFI는 58 ± 32% (0 to 97), 치료 직후 70 ± 24% (6 to 98)으로 유의하게 호전되었으며(p=0.009) 치료 종결 후 84 ± 18% (17 to 99)로 유의하게 호전되었다(p=0.0001, Table 3). 치료 전 평균 MD는 -13.75 ± 8.25 dB (-27.88 to -2.96), 치료 직후 -9.78 ± 6.67 dB (-26.34 to -1.64)으로 유의하게 호전 되었으며(p=0.002) 치료 종결 후 -6.46 ± 4.51 dB (-16.8 to -1.14)으로 유의하게 호전되었다(p=0.000, Table 4).
Comparison of visual acuity (logMAR) before and after treatment
Comparison of visual field index before and after treatment
Comparison of mean deviation before and after treatment
치료 직후 시력에서는 유의한 호전이 없었으나(Table 2), 26안 중 11안에서 10% 이상의 VFI값의 호전이 있었고(Table 3), 16안에서 2 dB 이상 MD값의 호전이 있었다(Table 4). 치료 종결 이후 26안 중 13안에서 snellen 표 2줄 이상의 시력 호전이 있었으며(Table 2) 16안에서 10% 이상의 VFI값의 호전이 있었고(Table 3) 20안에서 2 dB 이상 MD값의 호전이 있었다(Table 4). 또한, 전반적인 시야검사의 양상을 보았을 때 시간에 따른 시야결손의 호전을 육안적으로 확인할 수 있었다(Fig. 1).
Changes of visual field images before and after treatment. R = right; L = left.
고 찰
스테로이드가 염증성 시신경병증에 미치는 효과에 대해서는 충분히 입증된 바12 있으나 이전까지 에탐부톨에 의한 시신경병증과 고농도 스테로이드 주사요법에 관한 연구는 없었다. 이번 연구에서 스테로이드 치료 직후 시야결손이 급격하게 좋아진 경우가 많았으며 대다수에서 유지되었다. 이전 대규모 코호트 연구들에 따르면1,5,7,8 조기에 발견하고 에탐부톨을 즉시 중단하면 30-64%가 수개월에 걸쳐 증상 호전을 보이나 완전한 회복은 거의 없으며 Snellen 차트 평균 2줄 정도의 호전을 보인다고 알려져 있다. 이에 비하여 이번 연구에서는 스테로이드 치료 직후, 즉 주사 시작 3일 후에 약 62% (16/26)의 환자에서 시야검사 호전이 있었으며 모두 유지되었다. 치료가 완전히 종결된 이후에는 약 77% (20/26)에서 시야호전을 보였다. 이는 스테로이드 주사 치료가 빠른 회복과 최종적인 예후에 효과가 있다는 가능성을 시사한지만 대조군이 없기에 해석에 주의가 필요하며 향후 대조 연구가 필요하다.
이전까지의 연구1,5,6,12 에서 에탐부톨 시신경병증 환자에서 시기능 회복의 정량적 평가는 대부분 시력으로 이루어졌고, 시야검사는 호전 유무의 이분법적 평가 지표로 이용되는 수준에 그쳤었다. 증상 호전의 객관적인 수치적 변화를 시력으로만 비교하기에는 한계가 있다고 생각되었기에, 우리는 VFI와 MD을 이용하여 시야검사를 수치화하여 비교 및 평가하였다. 여기서 우리는 시력보다 시야검사에서 더 명확하고 급격한 호전을 확인할 수 있었다(Fig. 1).
이 연구의 한계로는 첫 번째, 대조군이 있는 비교 연구가 아니므로 스테로이드 치료를 약제 중단과 병용하였을 때 약제 중단만 한 경우보다 더 우월한지 분석할 수 없다는 점이다. 하지만 에탐부톨 중단 1-2개월 후에도 시야 호전을 보이지 않았던 환자들을 대상으로 치료를 시작한 경우가 대부분이었으며 상당수에서 스테로이드 주사 치료 시작 직후부터 바로 호전을 보였다. 하지만 임상적으로 에탐부톨을 중단하고 2개월 정도부터 호전이 시작된다는 점에서 이 시기와 맞물렸을 가능성을 배제할 수는 없을 것이다. 또한 활성화된 결핵 환자에서 시신경 부작용이 나타났을 때 즉시 스테로이드 주사 치료를 하는 것은 결핵 자체의 악화를 일으킬 수 있기에 첫 번째로 약을 중단해보고 이후에도 호전이 없을 시 고농도 스테로이드 주사 치료를 시도해 볼 수 있을 것이다. 두 번째 한계점으로 적은 환자 수라고 할 수 있다. 에탐부톨에 의한 시신경병증이 흔한 질환이 아니기에 5년간 13명의 환자밖에 분석할 수 없었다. 세 번째로 후향적 연구였기 때문에 발생하는 연구 설계의 한계가 있다. 네 번째 한계점으로는 증상이 호전되면서 내원하지 않아 6개월 이상 추적하지 못하고 소실된 환자들이 있었다는 점이다.
스테로이드가 다른 시신경병증에 미치는 효과에 대해서는 충분히 입증된 바10 있으나 이전까지 에탐부톨에 의한 시신경병증과 고농도 스테로이드 주사요법에 관한 연구는 없었다. 이번 연구에서 대다수 환자에서 치료 직후 시야호전을 보였으며 마지막 추적 관찰 기간 동안 유지되었다. 이는 에탐부톨에 의한 시신경병증 환자에게 고농도 스테로이드 주사가 새로운 치료법으로 고려될 수 있음을 시사한다. 하지만 비교 연구가 아니었기 때문에 스테로이드 비치료군에 비해 우월함을 입증할 수는 없어 추가 연구가 필요하다.
결론적으로, 스테로이드 주사를 병행하였을 때 시력 및 시야, 특히 시야에서 눈에 띄는 호전이 있었으며, 따라서 이 연구는 에탐부톨에 의한 시신경병증 환자에서 내과적 금기가 없을 시 고농도 스테로이드 주사를 시도해볼 수 있다는 가능성과 향후 스테로이드 주사의 효용성을 입증하기 위한 비교 연구의 필요성을 제시하였다고 할 수 있을 것이다.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts to disclose.
References
Biography
유정서 / Jeongseo Yoo
연세대학교 원주의과대학 안과학교실
Department of Ophthalmology, Yonsei University Wonju College of Medicine
