드러나지 않은 증식당뇨망막병증의 특징: 빛간섭단층혈관조영술 연구

Characteristics of Unexposed Proliferative Diabetic Retinopathy: An Optical Coherence Tomography Angiography Study

Article information

J Korean Ophthalmol Soc. 2023;64(3):194-203
Publication date (electronic) : 2023 March 15
doi : https://doi.org/10.3341/jkos.2023.64.3.194
Department of Ophthalmology, Daegu Catholic University School of Medicine, Daegu, Korea
김현연, 이동훈, 윤숙현, 이근우
대구가톨릭대학교 의과대학 안과학교실
Address reprint requests to Geun Woo Lee, MD Department of Ophthalmology, Daegu Catholic University Medical Center, #33 Duryugongwon-ro 17-gil, Nam-gu, Daegu 42472, Korea Tel: 82-53-650-4728, Fax: 82-53-650-0133 E-mail: lkw0925@naver.com
Received 2022 June 9; Revised 2022 September 8; Accepted 2023 February 20.

Abstract

목적

심한 비증식성당뇨망막병증과 드러나지 않은 증식당뇨망막병증의 빛간섭단층혈관조영술 결과 차이를 알아보고, 예측인자들에 대해 알아보고자 한다.

대상과 방법

2018년 1월부터 2021년 12월까지 당뇨망막병증으로 처음 진단된 환자들 중 ‘심한 비증식당뇨망막병증’과 ‘드러나지 않은 증식당뇨망막병증’으로 분류된 환자들을 후향적으로 조사하였다. 드러나지 않은 증식당뇨망막병증은 광각안저사진상 후극부에 신생 혈관이 관찰되지 않고 주변부에서도 구분이 명확하지 않아 형광안저혈관조영술을 통해 확인할 수 있는 경우로 정의하였다. 진단 당시 임상 양상과 빛간섭단층혈관조영술에 측정된 평균 혈관밀도, 표층모세혈관총 중심와무혈관부위 넓이, 평균망막두께를 비교하였다. 일반화 추정 방정식을 이용한 다변량 분석으로 두 군을 구분하는 예측인자도 확인하였다.

결과

심한 비증식당뇨망막병증 61안, 드러나지 않은 증식당뇨망막병증 23안이 포함되었고, 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군의 표층모세혈관총 중심와무혈관부위 면적이 유의하게 크고(p=0.031), 전체 영역 및 중심와부근 평균 내망막두께는 얇았다(각각 p=0.014, p<0.001). 두 군 간 혈관밀도 차이는 없었다(p>0.05). 다변량 분석에서는 표층모세혈관총 중심와무혈관부위 면적과 중심와부근 평균 내망막두께가 유의한 인자로 확인되었다(각각 p=0.027, p=0.001).

결론

심한 비증식당뇨망막병증 환자에서 표층모세혈관총 중심와무혈관부위 면적이 크거나 중심와부근 평균 내망막두께가 얇은 경우 드러나지 않은 증식당뇨망막병증의 가능성을 고려할 수 있다.

Trans Abstract

Purpose

To compare optical coherence tomography angiography (OCTA) findings between severe non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) and unexposed proliferative diabetic retinopathy (PDR), and identify predictive factors.

Methods

Patients newly diagnosed with severe NPDR or unexposed PDR between January 2018 and December 2021 were reviewed retrospectively. Unexposed PDR was diagnosed using fluorescein fundus angiography, because new vessels could not be observed in the poster pole or clearly distinguished in the retinal periphery on wide fundus photography. Clinical features at the time of diagnosis, and OCTA measurements (mean vascular density, superficial capillary plexus (SCP) foveal avascular zone (FAZ) area, and mean retinal thickness), were compared between the two groups. Factors that could predict unexposed PDR were investigated using multivariate analysis with a generalized estimating equation.

Results

A total of 61 severe NPDR and 23 unexposed PDR eyes were included. The unexposed PDR had significantly larger SCP-FAZ areas (p = 0.031) and lower total and parafoveal mean inner retinal thicknesses (p = 0.014 and p < 0.001, respectively). However, there were no differences in mean vascular density between the groups (p > 0.05). Multivariate analysis showed that SCP-FAZ area and parafoveal mean inner retinal thickness were significant predictors of unexposed PDR (p = 0.027 and p = 0.001, respectively).

Conclusions

In severe NPDR patients, unexposed PDR may be considered a differential diagnosis when the SCP-FAZ area is large or the parafoveal mean inner retinal thickness is small.

당뇨망막병증은 당뇨 환자들의 시력저하를 일으키는 가장 흔한 원인이자 전체 생산가능인구의 시력상실을 야기하는 주요 질환이다.1 시력저하를 최소화하고 실명을 예방하기 위하여 혈당 조절을 철저하게 하며 필요시 혈압, 지질수치도 관리를 하지만 점차적으로 당뇨망막병증은 정도의 차이를 두고 진행하게 된다. 적절한 시기에 처치를 하여 조직 손상을 최소화하고 시력을 유지시키기 위해 일반적으로 정기적인 경과 관찰을 하고 있다.2

심한 비증식당뇨망망병증에서 증식당뇨망막병증으로 변화되는 시기는 경한 당뇨망막병증 단계와는 달리 치료가 시작되는 중요한 분기점이다. 상태에 따라 레이저광응고술, 유리체강 내 약물주입술, 유리체절제술 등의 치료를 하며,3 치료가 적시에 이루어질수록 환자는 시력을 오래 유지할 수 있게 된다. 따라서 적절한 당뇨망막병증의 진행 정도를 파악하는 것이 중요하며, 당뇨망막병증 단계 확인에는 형광안저혈관조영술이 전통적으로 중요한 도구로 활용되어 왔다. 다만 시간이 오래 걸리고 침습적이며, 약물 부작용 등의 문제로 인해 임상적으로 모든 환자들에게 자주 시행하는 데 어려움이 있다.4

유리체출혈이 발생한 경우나 신생혈관이 시신경이나 혈관궁 내외에 존재하여 안저검사를 통하여 확인이 쉬운 경우에는 형광안저혈관조영술을 시행하지 않아도 증식당뇨망막병증으로 진행하는 것을 쉽게 확인할 수 있다. 하지만 신생혈관이 중간 주변부 혹은 먼 주변부에 발생한 경우에는 통상적인 안저검사를 통하여 망막신생혈관을 적시에 매번 찾아내는 것이 어려우므로 진단이 상대적으로 늦어지게 된다. 최근 광각안저사진을 통하여 조금 더 넓은 범위의 안저를 손쉽게 확인할 수 있게 되었지만 사진만으로 신생혈관을 매번 구별하는 것은 어렵다. 임상에서 좀 더 손쉽게 당뇨망막병증의 진행을 가늠할 수 있는 방법들에 대한 요구는 있어왔으며 여전히 필요하다.

빛간섭단층혈관조영술은 비침습적이고 빠르며 재현성이 높고 여러 망막, 맥락막층의 혈류 상태도 알 수 있다는 측면에서 많이 활용되고 있다.5 당뇨망막병증의 진행에 따른 망막두께, 여러 망막층의 미세혈류 상태에 대한 보고들이 이어지고 있으며,6,7 빛간섭단층혈관조영술을 통해 얻을 수 있는 여러 지표는 당뇨망막병증뿐 아니라 여러 질환을 진단, 치료하고 경과 관찰하는 데 좋은 도구로 연구되고 있다. 최근에는 빛간섭단층혈관조영술을 이용하여 후극부에 생기는 신생혈관을 파악하고 그 크기 측정을 통해 증식당뇨망막병증의 진행 여부를 가늠할 수 있다는 연구도 이루어졌다.8 그러나 신생혈관이 후극부 바깥에 발생하거나 심하지 않은 경우에는 빛간섭단층혈관촬영과 광각안저사진, 산동안저검사를 통해 파악이 쉽지 않을 수 있다. 본 연구에서는 광각안저사진상에서 후극부에 신생혈관이 관찰되지 않으며 주변부에서도 식별이 어려워 형광안저혈관조영술을 통해 확인할 수 있는 증식당뇨망막병증을 ‘드러나지 않은 증식당뇨망막병증’이라 명명하였다. 드러나지 않은 증식당뇨망막병증이 빛간섭단층혈관조영술에서 다른 당뇨망막병증과 구분되는 특징이 있다면 환자에게 조금 더 정확한 진단과 치료가 적절한 시기에 가능할 것이다. 이에 저자들은 빛간섭단층혈관조영술에서 알 수 있는 여러 황반부 지표들 중 심한 비증식당뇨망막병증군과 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군 사이 유의한 차이를 보이는 요소들에 대해 알아보고 두 군의 구분을 예측할 수 있는 인자에 대하여 알아보고자 하였다.

대상과 방법

2018년 1월부터 2021년 12월까지 대구가톨릭대학교병원 안과를 방문한 환자들 가운데, 당뇨망막병증으로 처음 진단된 사람들의 의무기록을 이용하여 후향적 단면연구를 시행하였다. 이 연구는 대구가톨릭대학교병원 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, number CR-22-021) 승인을 받았고 헬싱키선언을 준수하였다.

2형 당뇨로 치료 중인 당뇨 환자 가운데 본원 안과에서 당뇨망막병증으로 처음 진단된 환자들의 의무기록을 확인하였다. 그중 ‘심한 비증식당뇨망막병증(severe non-proliferative diabetic retinopathy)’, ‘드러나지 않은 증식당뇨망막병증(unexposed proliferative diabetic retinopathy, PDR)’과 ‘드러난 증식당뇨망막병증(exposed PDR)’으로 분류된 환자들의 의무기록과 검사 결과를 분석하였다. 기본적으로 심한 비증식당뇨망막병증과 증식당뇨망막병증의 분류는 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)의 분류를 바탕으로 하였다.9,10 드러나지 않은 증식당뇨망막병증은 황반부종이 없고 광각안저사진상 후극부에 신생혈관이 관찰되지 않으며 주변부에서도 명확히 확인이 어려운 경우로, 형광안저혈관조영술을 통해 신생혈관의 존재를 확인할 수 있는 경우만 포함하였다. 황반부종, 유리체출혈, 망막앞출혈와 같은 황반부 질환이 있거나 광응고 치료 과거력이 있는 경우들은 제외한 후, 환자의 정보를 가리고 두 명의 관찰자(H.K., G.W.L.)가 광각안저사진과 광각안저혈관조영술 영상을 이용하여 드러나지 않은 증식당뇨망막병증환자를 분류하였으며, 나머지를 드러난 증식당뇨망막병증으로 분류하였다. 두 관찰자의 분류가 일치하지 않는 경우에는 세 번째 관찰자(S.H.Y)의 의견을 추가하여 분류를 하였다. 포함된 대상자들 중 다음과 같은 경우는 제외하였다. 1) 과거 유리체망막 질환을 앓았던 경우, 2) 6개월 이내 백내장수술을 시행받았던 경우, 3) 고도근시인 경우(구면렌즈대응치가 -6.0 디옵터 이상인 경우), 4) 임상적으로 유의한 황반부종이 동반된 경우, 5) 검사상의 오류로 황반 가운데에 영상의 중심이 위치하지 않는 경우, 6) 매체혼탁 등의 이유로 영상의 질이 떨어지는 경우(scan quality가 5 미만).

모든 대상자들은 진단 당시에 최대교정시력, 안압, 굴절값, 세극등현미경검사, 산동안저검사, 광각안저촬영 및 광각형 광안저혈관조영술(Optomap®, Optos, Dunfermline, UK), 스펙트럼영역 빛간섭단층혈관조영술(Spectral domain optical coherence tomography angiography [SD-OCTA], AngioVue®, Optovue, Fremont, CA, USA)을 시행하였다.

초진 당시에 증식당뇨망막병증으로 진단된 환자들은 범망막광응고술을 받았고, 심한 비증식당뇨망막병증으로 진단되면 3개월 혹은 4개월마다 외래를 통해 형광안저혈관조영술을 제외한 상기 검사를 통해 망막병증의 진행 여부를 판단하였다. 1년에 한 번씩은 형광안저혈관조영술을 추가하였고 주변부 망막에 신생혈관이 의심되는 경우에는 중간이라도 형광안저혈관조영술을 시행하여 증식당뇨망막병증으로의 진행 여부를 파악하였다.

본 연구에서는 진단 시점 심한 비증식당뇨망막병증군과 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군 간 차이를 알아보고자 하였다. 그리고 비증식당뇨망막병증으로 진단받은 환자들을 경과 관찰하여 드러나지 않은 증식당뇨망막병증으로 진행한 경우들에서 변화된 요소들을 알아보았다. 이때, 심한 비증식당뇨망막병증으로 진단되더라도 반대안에 증식당뇨망막병증이 있는 경우에는 심한 비증식당뇨망막병증이 있는 눈에도 범망막광응고술 치료를 하였기 때문에 증식당뇨망막병증으로 변화 유무를 파악하기 위한 관찰 대상에서는 제외하였다. 경과 관찰 도중 대상안 혹은 반대안에 황반부종, 유리체출혈로 유리체강 내 주사 치료나 유리체절제술을 받은 경우에도 경과 관찰 대상에서는 제외하였다. 추가적으로 앞선 두 군을 포함하여 드러난 증식당뇨망막병증까지 총 세 군 간에 진단 시점에서 차이를 보이는 요소들이 있는지 확인해 보기로 하였다.

빛간섭단층혈관조영술 영상의 분석

맥락막의 두께는 B scan 영상들 중에서 고해상도 강화 영상(high definition enhance scan image)에서 측정하였다. 맥락막의 두께는 기기에 내장된 프로그램의 거리 측정기를 이용하여 측정하였고 브루크막에서 공막-맥락막의 경계까지의 수직 거리로 정의하였다. 두 명의 관찰자(H.K., D.L.)에 의해 수직 거리를 측정하였다. 중심와무혈관부위의 면적은 프로그램에서 자동으로 측정되는 값을 이용하였고, 심부모세혈관총은 자동 측정이 되지 않아서 표층모세혈관총에서의 넓이만을 분석에 이용하였다. 이때, 자동으로 표시된 중심와무혈관부위의 면적에 오류가 발생하여 이상값이 측정되면 한 명의 망막전문가(G.W.L.)에 의해 수동으로 측정한 면적을 분석에 이용하였다. 그리고 망막두께와 혈관밀도는 6 × 6 mm2 면적의 volume scan을 통해 얻은 결과를 이용하였다. 분석 프로그램(split-spectrum-amplitude-decorrelation angiography algorithm)을 통해 자동으로 측정된 ETDRS 원에서 중심와(fovea, 직경 1 mm 원), 중심와부근(parafovea, 직경 1 mm 원과 직경 3 mm 원 사이), 중심와주위(perifovea, 직경 3 mm 원과 직경 6 mm 원 사이)의 혈관밀도와 망막두께를 분석에 이용하기로 하였다. 중심망막두께는 기계에서 측정된 중심와의 평균망막두께값으로 하였다. 그리고 중심와부근과 중심와주위는 4구역(상측, 하측, 이측, 비측)으로 나누어 망막두께(내측망막, 전체망막)와 혈관밀도(표층모세혈관총, 심부모세혈관총)가 표시되어 있으며, 중심와부근 영역과 전체 영역(중심와부근과 중심와바깥의 합)으로 나누어 각각의 평균 망막두께와 혈관밀도를 구하였다. 이때 측정된 망막의 두께는 내경계막에서 망막색소상피-브루크막 경계까지의 거리이며, 내측망막의 두께는 내경계막에서 내망상층-내핵층 경계까지의 거리이다.

통계 분석

최대교정시력은 통계 분석을 위해 스넬렌시력을 로그마시력(logarithm of the minimal angle of resolution)으로 변환하였고, 표에 나오는 연속변수는 중앙값(사분범위)으로 제시하였다. 통계는 IBM SPSS ver. 21.0 for Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA)과 SAS ver. 9.4 for windows (SAS Institute, Cary, NC, USA) 소프트웨어를 사용하였고, 두 군 간에 연속형 변수의 비교는 Mann Whitney U test를, 범주형 변수의 비교는 chi-square test를 시행하였다. 심한 비증식당뇨망막병증 환자들 중 드러나지 않은 증식당뇨망막병증으로 진행하였던 환자들에서는 wilcoxon signed rank test를 이용하여 유의한 변화를 확인해 보고, 경과 관찰 기간의 통계량도 제시하기로 하였다. 일변량 분석을 통해 심한 비증식당뇨망막병증군과 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군간에 유의한 차이를 보이는 인자들에 대해 일반화 추정 방정식 모형(generalized estimating equation)을 이용하여 다변량 분석을 하였다. 추가로 두 군 이외에 드러난 증식당뇨망막병증군까지 포함하여 세 군에서 몇 개의 인자들을 kruskal wallis test를 통해 비교해보고 유의성을 보이는 인자들에서 사후검정(Mann Whitney U test)를 통해 어떤 군 간에 유의한 차이를 보이는지도 확인해 보았다. 이때 유의한 차이는 p-value가 0.015 미만인 경우로 하였다.

결 과

연구 기간 중 처음으로 본원에서 당뇨망막병증으로 진단된 사람들 가운데, 74명의 대상자, 100안의 대상안이 기준을 충족하여 분석에 이용되었다. 심한 비증식당뇨망막병증은 61안, 드러나지 않은 증식당뇨망막병증은 23안, 드러난 증식당뇨망막병증 16안이었다. 양안이 분석에 이용된 대상자는 총 26명(52안)이었다. 이때, 양안 모두 심한 비증식당뇨망막병증인 경우는 13명(26안), 양안 중 단안은 심한 비증식당뇨망막병증이고 반대안이 증식당뇨망막병증인 경우는 7명(14안)이었고 양안 모두 증식당뇨망막병증인 경우는 6명(12안)이었다. 나머지 48명(48안)은 단안만 기준을 충족하는 경우였고, 심한 비증식당뇨망막병증은 28안, 드러나지 않은 증식당뇨망막병증은 10안, 드러난 증식당뇨망막병증은 10안이었다. 두 명의 관찰자에 의해 나누어진 드러나지 않은 증식당뇨망막병증의 일치도를 측정하기 위해 cohen’s kappa coefficient를 구하였다. Cohen’s kappa coefficient는 0.752 (p=0.044)로 상당한 일치도에 해당하였다.

심한 비증식당뇨망막병증군과 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군 사이에 인구학적 특성과 진단 당시의 빛간섭단층혈관조영술을 포함한 임상검사 결과를 비교하였다(Table 1, 2). 두 군의 평균 나이와 성별, 당뇨 유병 기간 등에서는 유의한 차이를 보이지 않았다(all p>0.05). 빛간섭단층혈관조영술에서 제시된 측정값을 비교하였을 때, 표층모세혈관총 중심와무혈관부위의 면적이 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군에서 통계적으로 유의하게 큰 것으로 나왔다(p=0.031). 그리고 전체 영역 내망막두께와 중심와부근 내망막두께가 유의하게 얇은 것으로 나왔다(각각 p=0.014, p<0.001) (Fig. 1). 혈관밀도의 평균값은 드러나지 않은 증식당뇨망막병증에서 더 낮은 것으로 나왔으나 두 군 간에 유의한 차이를 보이지는 않았다.

Demographics and clinical characteristics at baseline

Comparison of optical coherence tomography angiography measures between two groups at baseline

Figure 1.

Representative cases of severe nonproliferative diabetic retinopathy (55-year-old man, right row) and unexposed proliferative diabetic retinopathy (53-year-old man, left row). Wide fundus photography (A, B), wide fluorescein angiography (C, D), B scan image of optical coherence tomography angiography (E, F). Both total mean inner retinal thickness and parafoveal mean inner retinal thickness were thinner in a patient with unexposed proliferative diabetic retinopathy than in the other case (88 μm vs. 77 μm, 106 μm vs. 91 μm, respectively).

심한 비증식당뇨망막병증군에 포함된 61안 가운데, 11안이 드러나지 않은 증식당뇨망막병증으로 변하였다. 나머지 50안의 경우에 25안은 경과 관찰 기간 중에 변화없이 그 상태를 유지하였다. 이때, 드러나지 않은 증식당뇨망막병증으로 변화를 관찰할 때까지 경과 관찰을 지속하였던 36안의 평균 관찰 기간은 22.5 ± 11.5개월이었다. 추적 관찰이 중단된 25안 중 16안은 관찰안 또는 반대안에 황반부종으로 유리체강 내 주사 치료를 받았고, 3안은 관찰안 또는 반대안에 유리체절제술을 받았다. 2안은 드러난 증식당뇨망막병증으로 변화하였고, 4안은 외래에 내원이 이루어지지 않아서 관찰할 수 없었다. 분석된 11안의 평균 관찰 기간은 23.8 ± 12.7개월이었다. 진단 당시에 두 군 사이에 유의한 차이를 보였던 표층모세혈관총 중심와무혈관부위의 면적과 중심와부근 내망막두께가 유의한 변화를 보였다(각각 p=0.016, p=0.001) (Table 3). 그러나 전체 영역 내망막두께는 드러나지 않은 증식당뇨망막병증으로 변화하면서 낮아지긴 하였으나 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.085).

Change of parameters in 11 eyes converted from severe NPDR to unexposed PDR

단변량 분석에서 두 군 사이에 유의한 차이를 보이는 3가지 인자들을 독립변수로 일반화 추정 방정식(generalized estimating equation)을 이용하여 다변량 분석을 하였다(Table 4). 표층모세혈관총의 중심와무혈관부위 면적과 중심와부근 평균 내망막두께가 통계적으로 유의한 인자로 확인되었다(각각 p=0.027, p=0.001).

Univariate analysis and multivariate analysis using generalized estimating equation between severe NPDR group and unexposed PDR group

심한 비증식당뇨망막병증군, 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군과 더불어 드러난 증식당뇨망막병증군까지 세 군을 몇몇 인자에서 비교해 보았다(Fig. 2). 총 네 가지 인자들(표층모세혈관총 중심와무혈관부위 면적, 중심와부근 표층모세혈관총 혈관밀도, 전체 내망막두께, 중심와부근 내망막두께)에서 각각 kruskal wallis test를 시행하였다. 네 인자 모두 세 군 간에 유의한 차이를 보였다. 사후 검정(mann whitney U test)을 통해 p-value가 0.015 미만인 경우를 군 간에 유의한 차이를 보이는 것으로 판단하였다. 드러난 증식당뇨망막병증군에서 나머지군에 비해 유의하게 큰 중심와무혈관부위의 면적을 가졌다(all p<0.01). 중심와부근 표층모세혈관총 밀도와 전체 내망막두께에서는 드러난 증식망막병증군과 심한 비증식당뇨망막병증군 사이에 유의한 차이를 보였다(all p<0.01). 중심와부근 내망막두께는 심한 비증식당뇨망막병증군이 나머지 두 군에 비해 유의하게 두꺼운 값을 보였다(all p<0.01).

Figure 2.

The three groups were compared through Kruskal Wallis test. There was a significant difference between the three groups in all four factors (all p < 0.01). (A) In FAZ area of SCP, the exposed PDR group has a significantly larger area than the other two groups. (B, C) In parafoveal mean SCP vessel density and total mean inner retinal thickness, there was a significant difference between severe NPDR group and exposed PDR group. (D) In the parafoveal mean inner retinal thickness, severe NPDR group has significantly thicker retinal thickness than the other two groups. Asterisk means there is a statistically significant difference on post hoc analysis (Mann whitney U test, all p < 0.01). FAZ = foveal avascular zone; SCP = superficial capillary plexus; NPDR = nonproliferative diabetic retinopathy, PDR = proliferative diabetic retinopathy.

고 찰

증식당뇨망막병증의 진단은 신생혈관 및 모세혈관 비관류 영역의 정도를 가늠하고 필요시 적극적인 치료로 시력을 유지한다는 측면에서 중요하다. 당뇨망막병증 환자의 진료에 빛간섭단층혈관조영술은 형광안저혈관조영술을 완전히 대체할 수 있는 방법은 아니지만, 신생혈관의 생성 여부를 포함하여 질병의 활동성에 대한 판단을 보조할 수 있다. 그리고 망막의 층별 상태와 두께, 혈관밀도 등 다양한 정보를 얻을 수 있는 이점도 있다.11 이런 장점들과 더불어 침습적이지 않으면서 빠른 시간안에 검사가 가능하여 빛간섭단층혈관조영술은 증식당뇨망막병증을 진단하고 경과 관찰하는데 많이 활용되고 있다.8

빛간섭단층혈관조영술의 정면 영상(en-face image)을 통해 후극부의 신생혈관을 직접 확인할 수도 있지만 후극부에서 먼 곳에 발생하는 경우에는 촬영하는 데 제한이 있다. 최근 광각빛간섭단층혈관조영술이 보급되면서 조금 더 넓은 부위에서의 병변을 관찰하고 그 수치들을 활용한 연구들이 있지만 아직까지 임상에서 활용하기에는 시간이 소요될 것으로 보인다.12,13

위치에 따른 혈관밀도 및 망막두께와 같은 접근성이 상대적으로 좋은 황반부의 빛간섭단층혈관조영술 지표들의 당뇨망막병증 단계에 따른 차이들이 연구되어 왔다.6,14-16 다른 연구들과 달리 우리 연구에서는 드러나지 않은 증식당뇨망막병증이란 새로운 개념을 정의한 후 이를 다른 군과 비교하여 심한 비증식당뇨망막병증군과 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군 간 유의한 차이를 알아보았다. 그리고 심한 비증식당뇨망막병증에서 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군으로 진행한 경우들을 모아서 같은 눈에서 시간에 따른 차이를 비교 분석해 봄으로써 심한 비증식당뇨망막병증으로 오해할 수 있는 드러나지 않은 증식당뇨망막병증과 관련있는 인자들을 확인하였다.

드러나지 않은 증식당뇨망막병증군이 심한 비증식당뇨망막병증군보다 표층모세혈관총 중심와무혈관부위 면적이 유의하게 큰 것으로 나왔고, 전체 영역 내망막두께와 중심와부근 내망막두께는 유의하게 얇았다. 이전 연구들에서 당뇨망막병증이 진행할수록 미세혈관 손상으로 말미암아 중심와무혈관부위 면적이 증가하며, 황반부 혈류가 재형성되며 혈관밀도와 관류 지표들이 감소할 수 있음을 보고하였다.17-19 또한 당뇨망막병증 환자에서 중심와무혈관부위 지표 악화와 내망막두께 감소의 연관성이 보고되었다.6 우리의 결과는 이러한 보고들과 일치하는 것으로 당뇨망막병증이 진행하여 혈류 상태 악화 및 혈관 구조 손상이 오며, 이는 내망막두께 감소와 중심와무혈관부위 면적의 확장이란 결과로 이어질 수 있다.

심한 비증식당뇨망막병증에서 드러나지 않은 증식당뇨망막병증으로 진행한 11안을 대상으로 전과 후를 비교한 결과에서도 비슷한 결과를 보였다. 표층모세혈관총의 중심와무혈관부위의 면적과 중심와부근 내망막두께가 유의한 변화를 보였다. 이러한 점은 예측인자 확인을 위한 일반화 추정 방정식을 이용한 다변량 분석을 통해서도 확인할 수 있었다. 이때, 표층모세혈관총 중심와무혈관부위 면적과 중심와부근 내망막두께가 유의한 인자로 나왔고 이 두가지는 드러나지 않은 증식당뇨망막병증으로의 진행을 예측할 수 있는 인자로 활용될 수 있겠다.

실제 드러나지 않은 증식당뇨망막병증이 그 외의 증식당뇨망망병증(드러난 증식당뇨망막병증)과 차이가 있는지 여부를 확인해보고자 심한 비증식당뇨망막병증을 포함한 세 군을 몇몇 인자들에서 동시에 비교하였다. 그리고 유의한 차이를 보이는 경우는 사후검정을 시행하였다. 드러난 증식당뇨망막병증군이 나머지군에 비해 유의하게 큰 중심와무혈관부위의 면적을 가졌다. 그리고 드러난 증식망막병증군에서 심한 비증식당뇨망막병증군보다 중심와부근 표층모세혈관총 혈관밀도는 유의하게 낮았으며, 전체 내망막두께는 얇았다. 중심와부근 내망막두께는 심한 비증식당뇨망막병증군이 나머지 두 군에 비해 유의하게 두꺼웠다. 이는 앞서 소개한 연구들에서와 같이 결국 당뇨망막병증이 진행함에 따라 발생하는 혈관밀도와 망막두께의 감소와 관련된 결과로 볼 수 있다. 그러나 세 군을 비교할 때, 드러나지 않은 증식당뇨망막병증은 드러난 증식당뇨망막병증에 비해 혈관밀도의 감소는 덜 하고, 중심와부근 내망막두께가 얇아지는 정도는 비슷하다.

당뇨망막병증의 진행에 따른 혈관밀도의 변화에 관한 다양한 결과들이 발표되어왔다.12,14,20 일반적으로 당뇨망막병증이 진행함에 따라 혈관밀도가 감소하는 것으로 알려져 있지만, 우리 연구에서는 심한 비증식성당뇨망막병증과 드러나지 않은 증식당뇨망막병증군 사이 혈관밀도에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 두 그룹을 나누는 기준에 있어서 혈관밀도의 감소 정도는 큰 영향을 주지 않을 수 있겠다. 이에 대해서는 혈관밀도와 더불어 허혈의 정도, 망막두께 등의 요소들을 함께 해석하는 추가적인 연구가 필요해 보인다.

한편 과거 연구에서 분지망막정맥폐쇄로 인한 황반부종의 재발과 관련된 요소로서 중심와부근 내망막두께가 관련이 된다고 발표하였다.21 중심와부근 내망막두께가 얇을수록 황반부종의 재발이 적다는 연구로, 그 가설로 조직으로의 혈류 감소로 인한 저산소증이 항혈관내피성장인자를 증가시키는데, 조직의 부피 감소로 인한 산소요구량의 저하는 항혈관내피성장인자를 감소시켜 합병증을 낮출 수 있다고 언급하였다. 그리고 망막혈관 질환에서 망막광응고 치료가 망막조직의 얇아짐과 항혈관내피성장인자의 감소를 유발시킨다는 점에서 드러나지 않은 증식당뇨망막병증 중심와부근 내망막두께 결과의 이유에 대해 유추해 볼 수 있다.22,23

우리 연구는 안저검사로 신생혈관의 확인이 어렵거나 유리체출혈이 발생하지 않아서 진단이 늦어질 수 있는 ‘드러나지 않은 증식당뇨망막병증’ 환자군의 특징을 비교하고 예측할 수 있는지에 대해 알아본 첫 번째 논문이다. 다만 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 첫째로 후향적으로 설계되었다는 것과 대상자의 수가 적다는 점이다. 이러한 점은 심한 비증식성당뇨망막병증에서 드러나지 않은 증식성 당뇨망막병증으로 진행된 경우들을 통해 발생률과 발생 위험인자를 제시하는 데 한계로 작용한다. 추후 대상자 수를 늘리고 관찰 기간을 늘려 관찰 기간에 따른 변화를 단면 연구와 더불어 제시하는 등 추가적인 연구가 필요하겠다. 둘째로 황반부종이나 출혈이 있는 경우를 제외하면서 생기는 선택 편향의 가능을 배제할 수 없다는 점이다. 마지막으로 우리 연구에서는 빛간섭단층혈관조영술과 형광안저촬영에서 보이는 허혈의 정도를 연구에 포함시키지 못하였다. 비록 쉽게 측정이 가능한 중심와무혈관부위의 면적과 망막의 두께를 통해 허혈의 정도를 일부 반영한다고 할 수 있지만, 그 한계가 존재하며 추후에 허혈의 정도를 포함하여 다각적인 분석을 시행한다면 더 명확한 결론을 얻을 수 있을 것이다.

결론적으로 심한 비증식당뇨망막병증 환자에서 표층모세혈관총의 중심와무혈관부위 면적이 크거나 중심와부근 평균 내망막두께가 얇은 경우 드러나지 않은 증식당뇨망막병증을 의심해볼 수 있겠다. 더 많은 대상자들에 대한 연구와 당뇨망막병증 빛간섭단층혈관조영술 소견에 대한 추가적인 보고들을 통하여 지표의 의미와 기준에 대한 근거는 앞으로 더 보충되어야 할 것으로 보인다.

Acknowledgements

This work was supported by the grant of Research Institute of Medical Science, Daegu Catholic University (2002).

Notes

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

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Biography

김현연 / Hyunyeon Kim

대구가톨릭대학교 의과대학 안과학교실

Department of Ophthalmology, Daegu Catholic University School of Medicine

Article information Continued

Figure 1.

Representative cases of severe nonproliferative diabetic retinopathy (55-year-old man, right row) and unexposed proliferative diabetic retinopathy (53-year-old man, left row). Wide fundus photography (A, B), wide fluorescein angiography (C, D), B scan image of optical coherence tomography angiography (E, F). Both total mean inner retinal thickness and parafoveal mean inner retinal thickness were thinner in a patient with unexposed proliferative diabetic retinopathy than in the other case (88 μm vs. 77 μm, 106 μm vs. 91 μm, respectively).

Figure 2.

The three groups were compared through Kruskal Wallis test. There was a significant difference between the three groups in all four factors (all p < 0.01). (A) In FAZ area of SCP, the exposed PDR group has a significantly larger area than the other two groups. (B, C) In parafoveal mean SCP vessel density and total mean inner retinal thickness, there was a significant difference between severe NPDR group and exposed PDR group. (D) In the parafoveal mean inner retinal thickness, severe NPDR group has significantly thicker retinal thickness than the other two groups. Asterisk means there is a statistically significant difference on post hoc analysis (Mann whitney U test, all p < 0.01). FAZ = foveal avascular zone; SCP = superficial capillary plexus; NPDR = nonproliferative diabetic retinopathy, PDR = proliferative diabetic retinopathy.

Table 1.

Demographics and clinical characteristics at baseline

Parameter Total severe NPDR unexposed PDR p-value
Total, n (%) 84 61 (72.62) 23 (27.38)
Age (years) 61 (57-64) 61 (57-64) 61 (56-63) 0.745
DM duration (years) 5 (4-6) 4 (4-6) 5 (3-6) 0.955
Gender
 Male 44 (52.38) 34 (55.74) 10 (43.48) 0.316
 Female 40 (47.62) 27 (44.26) 13 (56.52)
BCVA (logMAR) 0.10 (0.10-0.15) 0.10 (0.05-0.22) 0.10 (0.10-0.15) 0.168
SE (diopter) 1.00 (0.50-2.00) 1.00 (0.50-3.00) 1.00 (0.50-2.00) 0.411
HTN, n (%) 49 (58.33) 35 (57.38) 14 (60.87) 0.772
Pseudophakia, n (%) 23 (27.38) 17 (27.87) 6 (26.09) 0.870

Continuous variables are reported as median (interquartile range).

NPDR = nonproliferative diabetic retinopathy; PDR = proliferative diabetic retinopathy; DM = diabetes mellitus; BCVA = best corrected visual acuity; logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; SE = spherical equivalent; HTN = hypertension.

Table 2.

Comparison of optical coherence tomography angiography measures between two groups at baseline

Parameter Total Severe NPDR Unexposed PDR p-value
Central retinal thickness (μm) 181 (167-192) 180 (167-192) 173 (168-181) 0.140
Subfoveal choroidal thickness (μm) 173 (132-191) 175 (168-190) 165 (121-191) 0.135
FAZ area of SCP (mm2) 0.36 (0.33-0.43) 0.35 (0.31-0.43) 0.40 (0.36-0.44) 0.031
Total mean
SCP vessel density (%) 40.10 (38.25-41.20) 39.60 (36.30-40.30) 40.10 (38.50-41.50) 0.119
DCP vessel density (%) 42.50 (41.30-44.40) 42.30 (41.40-43.30) 42.90 (40.60-45.20) 0.220
Retinal thickness (μm) 280 (266-292) 281 (267-296) 273 (265-281) 0.114
Inner retinal thickness (μm) 82 (75-87.50) 83 (81-88) 78 (75-80) 0.014
Parafoveal mean
SCP vessel density (%) 42.30 (39.55-43.30) 42.30 (40.30-45.20) 42.30 (38.80-43.30) 0.968
DCP vessel density (%) 44.50 (42.10-46.20) 44.50 (42.50-46.20) 44.50 (41.50-46.20) 0.623
Retinal thickness (μm) 301 (284.50-312) 311 (280-312) 292 (288-301) 0.057
Inner retinal thickness (μm) 98 (91-108) 102 (91-108) 91 (86-91) <0.001

Continuous variables are reported as median (interquartile range). 'Total mean' refers to the overall mean of the 3 mm zone and 6 mm zone of the ETDRS circle. 'Parafoveal mean' refers to the overall mean of the 3 mm zone of the ETDRS circle.

NPDR = nonproliferative diabetic retinopathy; PDR = proliferative diabetic retinopathy; FAZ = foveal avascular zone area; SCP = superficial capillary plexus; DCP = deep capillary plexus; ETDRS = early treatment diabetic retinopathy study.

Table 3.

Change of parameters in 11 eyes converted from severe NPDR to unexposed PDR

Parameters Before After p-value*
BCVA (logMAR) 0.15 (0.10-0.22) 0.15 (0.10-0.22) 0.906
Central retinal thickness (μm) 291 (260-293) 273 (255-283) 0.223
Subfoveal choroidal thickness (μm) 181 (168-191) 179 (168-191) 0.625
FAZ area of SCP (mm2) 0.43 (0.26-0.46) 0.45 (0.33-0.48) 0.016
Total mean
SCP vessel density (%) 40.20 (38.50-41.50) 40.10 (37.30-41.50) 0.500
DCP vessel density (%) 42.30 (40.50-44.30) 42.20 (39.30-44.30) 0.250
Retinal thickness (μm) 291 (260-293) 281 (260-300) 0.223
Inner retinal thickness (μm) 88 (86-91) 86 (80-90) 0.085
Parafoveal mean
SCP vessel density (%) 45.20 (42.50-45.50) 43.50 (42.50-45.50) 0.250
DCP vessel density (%) 46.10 (43.50-47.50) 45.60 (43.50-46.80) 0.500
Retinal thickness (μm) 303 (280-311) 300 (270-302) 0.057
Inner retinal thickness (μm) 108 (91-108) 101 (86-102) 0.00

Continuous variables are reported as median (interquartile range). 'Total mean' refers to the overall mean of the 3 mm zone and 6 mm zone of the ETDRS circle. 'Parafoveal mean' refers to the overall mean of the 3 mm zone of the ETDRS circle.

NPDR = nonproliferative diabetic retinopathy; PDR = proliferative diabetic retinopathy; BCVA = best corrected visual acuity; logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; FAZ = foveal avascular zone area; SCP = superficial capillary plexus; DCP = deep capillary plexus; ETDRS = early treatment diabetic retinopathy study.

*

Wilcoxon signed rank test.

Table 4.

Univariate analysis and multivariate analysis using generalized estimating equation between severe NPDR group and unexposed PDR group

Parameters Univariate
Multivariate
OR 95% CI p-value OR 95% CI p-value
BCVA (logMAR) 0.030 0.000-7.966 0.219
Central retinal thickness (μm) 16 0.989-1.024 0.463
Subfoveal choroidal thickness (μm) 1.006 0.989-1.024 0.463
FAZ area of SCP (mm2) 0.000 0.000-0.106 0.006 0.000 0.000-1.068 0.027
Total mean
SCP vessel density (%) 1.165 0.975-1.393 0.093
DCP vessel density (%) 1.112 0.958-1.292 0.163
Retinal thickness (μm) 1.017 0.996-1.039 0.107
Inner retinal thickness (μm) 1.023 1.001-1.045 0.037 1.012 1.001-1.223 0.052
Parafoveal mean
SCP vessel density (%) 0.975 0.832-1.142 0.754
Parafoveal mean DCP vessel density (%) 1.044 0.896-1.217 0.580
Parafoveal mean retinal thickness (μm) 1.062 0.994-1.135 0.074
Parafoveal mean inner retinal thickness (μm) 1.148 1.069-1.233 <0.001 1.276 1.103-1.477 0.001

Continuous variables are reported as median (interquartile range). 'Total mean' refers to the overall mean of the 3 mm zone and 6 mm zone of thecircle. 'Parafoveal mean' refers to the overall mean of the 3 mm zone of the ETDRS circle.

NPDR = nonproliferative diabetic retinopathy; PDR = proliferative diabetic retinopathy; OR = odds ratio; CI = confidence interval; BCVA = best corrected visual acuity; logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; FAZ = foveal avascular zone; SCP = superficial capillary plexus; DCP= deep capillary plexus; ETDRS = early treatment diabetic retinopathy study.