본 연구는 2011년 1월부터 2017년 12월까지 신촌세브란스병원 안과에 내원하여 급성 앞시신경염으로 진단받은 환자들을 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구와 관련된 절차는 신촌세브란스병원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 통하여 진행되었으며(IRB 승인 번호: 4-2015-0185), 환자의 연구 동의를 면제받았다. 모든 과정은 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였다.

급성 앞시신경염은 급성 또는 아급성의 시력저하, 색각 이상, 안구운동 시 통증, 단안을 침범한 경우 상대구심성동공운동장애의 유무, 시야 이상 그리고 안와 자기공명영상을 토대로 진단하였다. 포함 기준은 18세 이상, ONTT의 기준에 따른 고용량의 스테로이드 정맥 치료를 시행 후 적어도 3개월 이상 경과 관찰을 한 시신경유두부종이 동반된 앞시신경염 환자로 제한하였다. 양안에 시신경염이 발병한 환자에 대해서는 초기 시력이 더 낮은 눈을 본 연구에 포함하였다. 내원 당시 뇌종양이나 뇌졸중과 같이 시신경에 영향을 줄 수 있는 다른 전신적인 질환이 동반된 경우, 백내장수술을 제외한 다른 안과적 과거력이나 수술력이 있는 경우, 본원에 내원하기 전 이미 시신경염에 대한 치료를 시행한 경우, 그리고 경과 관찰 기간이 3개월보다 짧은 경우를 본 연구 대상에서 제외하였다.

급성 앞시신경염의 진단은 한 명의 녹내장 전문의(S Hong)에 의해 이루어졌으며 첫 내원 시 최대교정시력, 안압, 동공 반응, 색각검사, 안구운동 시 통증 유무를 기록하였고 혈청학적 검사, 안저검사, 빛간섭단층촬영, 정적 자동 시야검사, 시유발전위, 형광안저혈관조영술, 안와 자기공명 영상을 시행하였다. 이후 3-6개월 간격으로 안저검사, 빛간섭단층촬영 및 정적 자동 시야검사를 시행하였다. 최대교정시력은 Snellen chart로 측정한 후 logarithm of the minimum angle of resolution (logMAR)으로 환산하였다. 모든 환자에서 빛간섭단층촬영은 Cirrus HD OCT (Carl Zeiss Meditec, Inc., Dublin, CA, USA)를 이용하여 macular cube 200 × 200 protocol, optic cube 200 × 200 protocol로 시행하였고 신호 강도가 6 이상인 영상을 분석에 포함하였다. 시신경유두주위 망막신경섬유층(peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL)의 두께는 optic disc cube protocol에서 평균을 구하였고 황반부 망막신경절세포-내망상층(macular ganglion cell-inner plexiform layer, mGCIPL)의 두께는 macular cube protocol에서 Cirrus 6.0 proprietary ganglion cell analysis segmentation algorithm을 이용하여 측정하였다. 모든 시야검사는 Humphrey visual field (Carl Zeiss Meditec, Inc.) central 24-2 threshold test로 시행하였고 MD를 조사하였다. 경과 관찰하는 기간 동안 임상적 및 자기공명영상검사상 양안에서 시신경염이 확인된 경우를 양안을 침범한 급성 앞시신경염으로 정의하였고, 기존에 급성 앞시신경염으로 고용량 스테로이드 치료 후 시력이 20/32 이상으로 회복되었다가 다시 시력저하가 나타나며, 임상적 및 자기공명영상검사상 시신경염이 확인된 경우를 재발로 정의하였다. 모든 환자들은 고용량 스테로이드 정맥 치료로 methylprednisolone 250 mg을 하루에 4회씩, 3일 동안 총 3,000 mg을 정맥 투여하였고 퇴원 후 경구 스테로이드로 바꾸어 용량을 줄여 나갔다. 첫 내원 당시, 그리고 고용량 스테로이드 정맥 치료 시작 후로부터 1개월, 3개월 및 마지막 내원 시 최대교정시력을 측정하였다. 마지막 내원 시 시력이 20/32 이상일 경우 시력이 호전된 것으로 판단하였다. 시력이 호전된 23안을 1군으로, 시력 호전이 없었던 11안을 2군으로 분류하였다.

각 환자들에서 pRNFL과 mGCIPL 두께의 안정화는 3-6개월 간격으로 시행한 2번 이상의 빛간섭단층촬영검사상 5% 이내의 오차를 보이는 첫 시점으로 정의하였다. pRNFL의 평균 두께 변화의 비율은 첫 내원 시 pRNFL 두께 - 안정화된 시점의 pRNFL 두께 / 첫 내원 시 pRNFL 두께로 정의하였고 mGCIPL의 평균 두께 변화의 비율은 (첫 내원 시 mGCIPL 두께 - 안정화된 시점의 mGCIPL 두께 / 첫 내원 시 mGCIPL 두께)로 정의하였다.

시력 호전에 따른 1군과 2군의 임상 정보를 범주형 변수의 경우에는 명수와 비율로 표기하였으며, 연속형 변수의 경우에는 평균과 표준편차로 표기하였다. 연속형 변수의 비교 시 정규분포를 따를 경우 t-test를, 따르지 않을 경우 Mann-Whitney U test를 사용하였다. 또한, 범주형 변수의 비교에는 Pearson chi-square test 또는 Fisher’s extract test 를 사용하였다. 시력 호전에 대한 예후인자 평가를 위하여 로그회귀분석을 시행하였으며, 단일변수 로그회귀분석에서 p<0.10을 보인 변수에 대해서 다변수 로그회귀분석을 시행하였다. 회귀분석의 결과 값은 교차비(odds ratio)와 95% 신뢰구간(confidence intervals, CI)으로 보고하였다. 통계적 검정은 SPSS ver. 26.0 for Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하였으며, p<0.05인 경우를 통계적으로 유의하다고 판정하였다.

해당 기간 동안 급성 시신경염의 첫 발현으로 본원 안과를 내원한 환자는 총 55명이었다. 이 중에서 다른 원인의 시신경병증이 동반되었던 7명의 환자와 시력에 영향을 미칠 수 있는 다른 전신질환이 있던 4명의 환자가 배제되었다. 또한, 본원에 내원하기 전 이미 시신경염으로 진단 및 치료받은 과거력이 있거나, 경과 관찰 중 내원하지 않아 추적 관찰이 불가능한 10명의 환자가 배제되었다. 최종적으로 총 34명, 41안에서 급성 앞시신경염이 발병하였고 7명의 환자에서 양안에서 동시에 시신경염이 발병하여 총 34안이 본 연구 분석에 포함되었다. 최종 시력을 기준으로 두 군으로 나누었으며, 최종 시력이 20/32 이상인 23안(67.6%)을 1군으로, 최종 시력이 20/32 미만인 11안(32.4%)을 2군으로 정의하였다. 34명의 환자에게 모두 급성기 치료로 고용량 스테로이드 정맥 치료(3일간 총 3,000 mg의 methylprednisolone)를 시행하였다. 10명(29.4%)에서 다발경화증, 시신경척수염과 같은 중추신경계 탈수초성 염증성 질환이 동반되었고 이 중 3명에서 양안성으로 발생하였다. 두 군에서 성비의 유의한 차이는 없었다(p=1.000). 발병 시 나이는 1군에서 40.8 ± 13.4세, 2군에서 49.6 ± 20.1세로 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.278). 초기 시력은 1군에서 0.97 ± 1.18 logMAR, 2군에서 1.36 ± 1.33 logMAR로 유의한 차이가 없었으며(p=0.324), 추적 관찰 기간은 1군에서 28.4 ± 17.0개월, 2군에서 19.6 ± 11.6개월이었다(p=0.217). 안구운동 시 통증은 1군은 12안(52.2%), 2군은 5안(45.5%)에서 동반되었으며(p=1.000), 색각저하는 각각 10안(43.5%), 6안(54.5%)에서 동반되었고(p=0.717), 상대구심성동공운동장애는 각각 16안(69.6%), 6안(54.5%)에서 동반되었다(p=0.459). 재발률은 1군과 2군에서 각각 6안(26.1%), 7안(63.6%)으로 유의한 차이가 없었다(p=0.060). 초기 발병 당시 시행한 시야 검사상 MD는 1군과 2군에서 각각 평균 -15.8 ± 11.1 dB과 -20.6 ± 9.2 dB로 두 군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았으나(p=0.270), 마지막 내원 시에 시행한 시야검사상 MD는 각각 평균 -3.8 ± 4.4 dB과 -10.8 ± 8.4 dB로 2군에서 유의하게 낮은 값을 보였다(p=0.003). 시유발전위검사는 1군 13안, 2군 6안에서 시행하였고 1군에서 11안(84.6%), 2군에서 5안(83.3%)에서 이상이 동반되어 두 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았으며(p=1.000), 항아쿠아포린-4항체(antiaquaporin 4-antibody)검사는 1군 9안, 2군 7안에서 시행하였고 1군에서 5안(55.6%), 2군에서 5안(71.4%)에서 양성으로 검출되어 두 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.633). 다발경화증 또는 시신경척수염으로 진단된 환자는 1군과 2군에서 각각 5안(21.7%), 5안(45.5%)으로 두 군 간의 차이를 보이지는 않았다(p=0.232). 두 군의 임상 정보는 Table 1에 정리하였다.

첫 증상 발현시에 pRNFL 평균 두께는 1군에서 평균 114.4 ± 23.3 μm, 2군에서 평균 147.1 ± 55.2 μm로 2군에서 유의하게 두꺼웠으며(p=0.015), mGCIPL 평균 두께는 1군에서 평균 78.2 ± 6.7 μm, 2군에서 평균 78.4 ± 8.0 μm로 두 군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.375). 마지막 내원 시 pRNFL의 두께는 1군과 2군에서 각각 평균 76.6 ± 14.9 μm, 77.8 ± 17.1 μm로 유의한 차이를 보이지 않았고(p=1.000), mGCIPL의 두께는 각각 평균 67.1 ± 8.4 μm, 61.4 ± 9.5 μm로 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다 (p=0.075). 증상 발현 후 pRNFL 평균 두께가 안정화될 때까지 기간을 측정했을 때 1군은 평균 8.5 ± 4.0개월, 2군은 평균 5.0 ± 1.9개월로 1군에서 유의하게 길었다(p=0.016). 증상 발현 후 mGCIPL 평균 두께가 안정화될 때까지의 기간은 1군에서 평균 5.0 ± 4.3개월, 2군에서 평균 4.2 ± 3.2개월로 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.666). 첫 내원 시와 비교하여 안정화된 후 두께 변화 비율을 측정했을 때 pRNFL 평균 두께 변화 비율은 1군에서 32.0% ± 15.9%, 2군에서 40.8% ± 22.4%로 유의한 차이를 보이지 않았으며(p=0.160), mGCIPL 평균 두께 변화 비율은 1군에서 14.2% ± 8.5%, 2군에서 21.2% ± 12.9%로 두 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았으나 2군에서 더 많이 감소한 경향성을 보였다(p=0.065, Table 2).

앞시신경염의 시력에 영향을 줄 수 있는 예후인자를 분석하기 위하여 단일변수 로그회귀분석을 시행하였고 p-value가 0.1 미만인 변수를 대상으로 다중변수 회귀분석을 시행하였다. pRNFL의 두께가 안정화되는 기간이 길수록 시신경염의 시력 예후가 좋았고(β=1.982; 95% CI, 1.104-3.562; p=0.022), 첫 내원시의 mGCIPL의 두께와 비교하여 두께의 변화 정도가 크지 않을수록 시신경염의 시력 예후가 좋았다(β=0.000; 95% CI, 0.000-0.055; p=0.016). 또한, 시신경염이 재발한 경우에 시신경염의 시력 예후가 유의하게 좋지 않았다(β=0.062; 95% CI, 0.005-0.821; p=0.035, Table 3).

급성 시신경염은 시신경의 염증성 질환으로 급성으로 시력이 저하되었다가 약 1개월 정도 후부터 서서히 호전되는것으로 알려져 있다. 시신경염은 동반된 다른 질환 없이 단독으로 나타날 수도 있으나 다발경화증 또는 시신경척수염과 같은 신경계 질환이 같이 동반되기도 한다[8]. ONTT [9]와 비교하여 동양인에서는 시신경유두부종이 많고, 안구운동 시 통증이 적게 관찰이 되는 것으로 알려져 있다[10,11]. 본 연구에서는 시신경유두부종이 동반된 급성 앞시신경염 환자만을 포함하였고, 안구운동 시 통증이 동반된 환자가 17안(50.0%)으로 동양인 시신경염에 대한 보고들과 비슷하게 서양에 비해 낮은 경향성을 보였다.

본 연구에서 최종시력에 따라 두 군을 분류하였을 때 총 23안, 67.6%에서 최종시력이 20/32과 같거나 더 좋게 나타났다. 이는 77%에서 3개월 후 20/40 이상의 시력 호전이 나타난 Cha et al [12], 6개월 후 72%에서 시력 호전이 된 Beck et al [4]의 연구보다는 다소 낮은 수치이다. 최종시력이 더 좋은 군(1군)에서 초기 시력이 좀 더 좋은 경향성을 보였으나 통계학적으로 유의미한 차이는 없었고 이는 ONTT의 결과와도 일치하는 바이다[4]. 본 연구에서 최종시력이 더 좋은 군이 비교적 초기 색각 이상의 빈도가 적고 재발률이 낮았으나 통계학적으로 유의미하지는 않았다. 항아쿠아포린-4항체의 비율은 시력 예후가 좋지 않은 군에서 빈도가높았으나 통계학적으로 유의미한 차이를 보이지는 않았고, 다발경화증 또는 시신경척수염과 같은 신경학적 질환이 동반된 빈도가 시력 예후가 좋지 않은 군에서 높은 경향성을 보였으나 통계학적으로 유의미한 차이를 보이지는 않았다. 이는 15년간 경과 관찰을 했을 때 다발경화증이 동반된 환자들의 시력이 유의미하게 낮았던 기존 ONTT 연구의 결과와도 유사한 경향성을 보인다[13].

최근 급성 시신경염에서 시간에 따른 망막 내층의 변화 양상을 정량적으로 평가하는 시도가 이루어지고 있다. Walter et al [14]은 다발경화증에서 pRNFL, macular RNFL, GCIPL 층의 두께가 얇을수록 시력 예후 및 시력과 연관된 삶의 질이 낮으며 특히 GCIPL층의 두께가 시력저하와 가장 연관이 높음을 보고하였고 Syc et al [15]은 20명의 급성 시신경염 환자의 시간에 따른 망막 내층의 두께를 비교하였을 때 망막신경절세포층의 감소가 가장 두드러지는 반면 망막 외층의 두께 감소는 심하지 않아 시신경염 발작 후 발생하는 역행성 퇴화(retrograde degeneration)가 비교적 망막 내층에만 작용하여, 망막 내층 두께 변화의 시력 예후인자로서의 가능성을 제시하였다. Tian et al [16]은 118명의 중국 인종의 급성 시신경염 환자들을 68명의 정상 인구와 비교하였을 때 pRNFL층과 GCIPL층의 유의미한 두께 감소가 있다고 보고하였고 이는 동양인에서도 망막 내층의 두께 변화가 비슷한 양상임을 시사하는 바이다.

본 연구에서는 pRNFL층의 두께는 약 5-8개월에 걸쳐서, mGCIPL층의 두께는 3개월에 걸쳐서 안정화되는 양상을 보였다. 이는 기존에 보고되었던 RNFL층은 급성 시신경염 발작 1달까지는 시신경유두부종이 최대치로 작용하다가 발병 2개월 이내에 급성으로 감소하고 6개월에 걸쳐 안정화가 되며, mGCIPL층은 시신경염 발병 후 1-3개월에 걸쳐서 신경세포체가 퇴화한다는 기존의 연구 결과와 일치하는 바이다[17-19].

최근 유럽에서 급성 시신경염에서 pRNFL층과 GCIPL층의 초기 두께 및 두께 변화 속도가 시력 예후와 연관이 있다는 보고가 있었다. Siuko et al [20]은 핀란드에서 132명의 급성 시신경염 환자들을 대상으로 경과 관찰을 하였을 때, 초기 시신경유두부종이 동반된 경우 시력 예후가 더 좋지 않았다고 보고하였고 Sanchez-Dalmau et al [21]은 스페인에서 38명의 급성 시신경염 환자에서 초기 1달의 RNFL층의 두께 변화와 GCIPL층의 두께 변화가 많을수록 최종시력 예후가 좋지 않다고 보고하였다. 본 연구에서는 시력 예후가 좋지 않은 환자군에서 초기에 pRNFL층의 두께가 유의하게 두꺼웠으나 안정화된 후 pRNFL층의 두께 및 초기와 비교한 상대적인 두께 변화가 두 군 간의 유의한 차이를 보이지는 않았다. 또한, 시력 예후가 좋지 않은 군에서 pRNFL층의 두께가 빠르게 안정화되었는데 이는 초기에 pRNFL층의 손상이 빠르게 진행되면서 유효 시신경 축삭의 수가 빠르게 감소하며 안정화 시기를 앞당겼을 가능성이 있다. 즉, 초기의 광범위한 손상으로 인해 시력 예후가 더 좋지 않았음을 시사하는 바이다. 한편으로, 급성기에서 두 군 간의 mGCIPL층의 두께는 유의미한 차이를 보이지 않았으나 mGCIPL층이 pRNFL층에 비해서 비교적 빠른 기간 내에 두께 감소가 발생하였고, 시력 예후가 좋지 않은 군에서 두께감소의 비율이 높은 경향성을 보였으며 이는 Sanchez-Dalmau et al [21]의 결과 및 RNFL층의 두께 감소가 첫 2달째에 나타나며 첫 달의 GCIPL층의 두께 감소가 초기 시력 예후와 연관이 있다고 보고한 Gabilondo et al [18]의 결과와도 일치한다.

급성 시신경염 환자들을 장기간 경과 관찰을 하였을 때, 초기 고용량 스테로이드 정맥 주사가 시력 호전을 조금 더 빨리 일으키나, 최종적인 시력 예후에 차이가 없다고 보고된 바 있다[9,13]. 그러나 같은 고용량 스테로이드 정맥 주사를 시행받은 환자군에서 장기적인 시력 예후에 영향을 줄 수 있는 인자에 대한 연구는 없었다. 본 연구에서는 급성 앞시신경염 환자들의 임상적인 특성과 시간에 따른 시신경유두부종의 정도 및 mGCIPL층의 두께 변화를 추적 관찰하여 시신경유두부종의 호전 속도가 빠를수록, mGCIPL층의 두께 변화의 정도가 심할수록, 그리고 치료 후에 재발할 경우 고용량 스테로이드 치료에도 불구하고 시력 예후가 좋지 않음을 밝혀냈다.

본 연구는 후향적인 연구로 비교적 환자수가 많지 않아 동반된 신경과적 질환, 혈청학적 검사의 이상 등에 대한 세분화된 분석에는 한계가 있었다. 이를 보완하기 위해 본원에 내원한 모든 환자를 포함시켜 그 오차를 줄이고자 하였다. 다만, 급성 시신경염은 원인에 따라서 특발성 시신경염, 다발경화증 등 탈수초질환과 관련된 시신경염, 시신경척수염과 관련된 시신경염, 감염, 자가면역질환, 결합조직질환 등과 관련된 시신경염 등으로 분류할 수 있는데 본 연구에서는 포함된 환자수가 많지 않아 급성 앞시신경염의 원인에 따른 세분화된 예후 분석은 시행하지 못 하였다. 급성 시신경염의 원인에 따라서 질환의 경과 및 예후에 차이가 있기에, 추후 급성 앞시신경염의 원인에 대해 환자군을 분류하여 후속 연구가 필요하다. 또한, 후향적인 연구 설계로 인해 환자별로 OCT 검사를 일정하게 시행하지 못하여 이를 극복하기 위하여 최대 6개월 간격으로 OCT 검사를 시행한 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 마지막으로 시력 외에 환자의 주관적인 증상에 영향을 줄 수 있는 대비 감도검사 등을 시행하지 않았고, 시야 결손의 예후에 대한 분석을 하지 못했다는 한계가 있어 이에 대해 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.

결론적으로, 한국인에서 급성 앞시신경염 환자에서 고용량 정맥 스테로이드 치료를 시행하였을 때 시력 예후가 좋지 않은 군에서 초기 시신경유두부종의 정도가 심했으며, pRNFL층의 두께가 빠르게 감소되었다. 다중회귀분석상 pRNFL층의 두께 감소 속도가 빠를수록, mGCIPL층의 두께 감소 폭이 클수록, 그리고 스테로이드 치료 후 재발한 경우 최종 시력 예후가 좋지 않았다. 고용량 스테로이드 치료 후 빛간섭단층촬영을 지속적으로 추적 관찰하여 상기 지표의 초기 변화를 확인하는 것이 시력 예후를 판단하는 데 도움이 될 것으로 여겨진다.