Address reprint requests to Chan-Ho Cho, MD Department of Ophthalmology, Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, #875 Haeun-daero, Haeundae-gu, Busan 48108, Korea 각막궤양은 임상적으로 주요한 안구감염질환 중 하나로 조기에 적절한 치료가 이뤄지지 않으면 실명으로 이어지는 심각한 결과를 초래할 수 있다. 각막궤양의 여러 심각한 합병증 중에, 전방내 감염이 확산되거나 심한 염증반응이 발생하면 윤부신생혈관, 각막신생혈관 및 홍채신생혈관(iris neovascularization, NVI)이 발생할 수 있다[1]. 그중 홍채신생 혈관은 안압의 상승을 일으켜 신생혈관녹내장 발병을 일으킬 수 있다. 임상적으로 각막궤양에서 홍채신생혈관이 발생한 경우 경과가 오래되었거나 치료에 잘 반응하지 않는것으로 여겨지며 신생혈관녹내장의 진행 등으로 인해 예후가 불량한 편이다[2].
감염각막염으로 인해 홍채신생혈관이 동반된 경우에, 감염이 조절되지 않은 상태에는 혈관신생의 치료보다 감염병변을 조절하기 위한 멸균 치료가 우선시된다. 또한 치료 경과에 따라 홍채신생혈관은 감소되거나 소실될 수 있기 때문에 홍채신생혈관 자체에 대한 치료가 필요한 경우는 드물다. 하지만 홍채신생혈관이 원인이 되어 전방출혈이 발생하거나 이로 인해 지속적인 안압 상승을 일으키는 경우 적극적인 치료적 개입이 필요하다[2].
현재 안과 영역에서 신생혈관의 치료를 살펴보면, 망막 및 맥락막혈관신생에 대해서 anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) 제제의 효과가 입증되어 많이 사용되고 있다[2]. 이외에 각막기질신생혈관에 대해서 anti-VEGF 제제의 결막하 또는 각막기질내 주입술의 효과가 보고되기도 하였으며[3,4], 신생혈관녹내장에서 홍채신생혈관의 치료로써 전방내 anti-VEGF 주입술의 효과 또한 보고된 바 있다[5]. 한편 각막궤양으로 인한 홍채신생혈관에서 anti-VEGF 주입술의 치료 효과 또는 적절한 시행 시기에 대해 보고된 바는 아직 없었다. 본 증례에서는 홍채신생혈관을 동반한, 진행된 진균각막염에서 anti-VEGF의 전방내 주입술을 통해 홍채신생혈관 억제를 경험한 사례를 보고하고자 한다.
증례보고
47세 남성이 한 달 전 나뭇가지에 우안을 수상하여 타 병원에서 한 달간 치료하였으나 병변의 악화 소견을 보여 본원으로 의뢰되었다. 초진 시 교정시력은 우안 안전수동 및 좌안 1.0이었으며, 안압은 우안 44 mmHg 및 좌안 20 mmHg 로 측정되었다. 세극등현미경검사에서 우안의 심한 결막충혈, 각막중심부의 광범위한 기질침윤 및 중심부 각막에 5 x 7 mm 크기의 상피결손이 관찰되었다(Fig. 1A, B). 기질침윤의 양상은 깃털 모양의 경계 내지는 꽃 모양의 각막기질침윤이 동심원 모양으로 여러 개 관찰되었고 기질 심부까지 진행한 양상을 보였으며, 중심부 기질침윤 바로 아래쪽에 위성병변으로 보이는 병변이 관찰되었다(Fig. 1A). 전방에서는 광범위한 각막내피반, 전방내 진균덩이 및 전방축농이 관찰되었다. 초진 시 홍채 주변부에서 홍채신생혈관이 발생한 것을 관찰하였으며, 반복적인 산동제 점안에도 산동되지 않아 동공 경계 부분이 관찰되지 않았으며 광범위한 홍채유착이 이미 발생한 것으로 생각되었다. 세극등현미경검사에서 깃털 모양의 침윤 및 위성병변 등의 특징적 소견을 통해 임상적으로 진균각막염을 의심하였고, 즉시 미생물검사를 시행하여 각막찰과 배양 및 KOH 도말을 시행하였다. 안내염 유무를 평가하기 위해 B-scan을 시행하였으며, 유리체혼탁 등의 특이 소견은 관찰되지 않았다.
환자는 즉시 입원하여 전신 및 점안 항진균제 투여를 시행하였다. KOH 도말 결과는 음성이었으며, 3일 뒤 배양검사에서 Aspergíllus fumigatus가 동정되었다. 항진균 치료로 전신 amphotericin B (Fungizone®, DKSH Korea Ltd., Seoul, Korea) 50 mg 하루 1회 정맥주사와 fluconazole (Plunazole®, Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea) 100 mg 하루 2회 경구투여를 하였고 점안 항진균제로 0.5% amphotericin B, 5% natamycin (Natacyn®, Alcon, Fort Worth, TX, USA), 1% voriconazole (Vfend®, Pfizer, New York, NY, USA)을 한 시간마다 사용하였다. 동반된 세균감염 치료를 위해 전신 항생제로 gentamicin (Shin Poong Pharmaceuticals, Seoul, Korea) 80 mg 및 ceftazidime (Tazime®, Hanmi, Seoul, Korea) 2 g을 하루 2회 정맥 투여하였고, 점안 항생제로 0.5% moxifloxacin (Vigamox®, Alcon, Fort worth, TX, USA)과 fortified 5% ceftazidime을 두 시간마다 사용하였다. 안압조절을 위해 0.15% brimonidine (Alphagan-P®, Allergan Inc., Irvine, CA, USA) 및 brinzolamide/timolol (Elazop®, Alcon, Fort Worth, TX, USA)을 하루 2회 사용하였다.
집중적인 약물 투여 후 전신 및 점안 항진균제에 점차 반응을 보여 전방축농이 감소되고 각막기질침윤도 옅어지는 것이 관찰되었다. 입원 6일, 21일째에 각막기질이 융기된 부분의 데브리망 및 배양검사를 추가로 시행하였으며, 6일째에 시행한 배양검사에서 Aspergíllus fumigatus가 다시 검출되었고 21일째 배양검사에서는 음성의 결과를 얻었다. 각막병변은 지속적인 호전을 보였으나 각막상피결손의 크기는 호전을 보이지 않아 상피 재생 치료를 위해 입원 3주째부터 자가혈청안약을 두 시간 간격으로 추가로 사용하였다. 치료 4주 후 경과의 호전을 보여 항진균제를 감량하고 퇴원하여 통원치료를 시행하였다. 퇴원 시 각막기질침윤은 처음에 비해 상당한 호전을 보였고 지속각막상피결손이 남아있는 상태였으며, 홍채신생혈관은 처음에 비해 증가하여 전방출혈이 관찰되는 상태였다(Fig. 1C). 3일 뒤 환자가 심한 안통으로 내원하였으며, 세극등현미경검사에서 전방 전체의 흑색 출혈이 발생한 것이 관찰되었고 안압은 60 mmHg 이상으로 측정되었다(Fig. 1D). 응급으로 당일 전방 세척술 및 전방내 베바시주맙(Avastin®, Genetech, Inc., South San Francisco, CA, USA; 25 mg/mL, 0.15 mL) 주입술을 시행 하였다(Fig. 2A, B). 이후 안압은 정상으로 감소하였으며 1주째 신생혈관의 감소를 보였고 2주째 신생혈관은 완전히 소실되었다(Fig. 2C). 술 후 경과관찰 중 추가적인 감염 전파 또는 재발 소견은 관찰되지 않았다.
베바시주맙 주입술 이후 중심부 각막기질침윤의 진행은 없었으나 광범위한 각막혼탁과 각막상피결손이 지속되었다. 베바시주맙 주입술 8주 후 각막기질괴사 진행 및 데스메막류가 발생하여 안구 유지를 위한 치료적 전층각막이식술을 시행하였다(Fig. 2D). 기증각막은 진공각막원형절제기(Barron Vacuum Donor Cornea Punch, Katena Products Inc., Parsippany, NJ, USA)를 사용하여 7.75 mm의 직경으로 절제하였으며, 수용각막은 각공막원형절제기(Barron Radial Vacuum Trephine, Katena Products Inc.)를 사용하여 7.5 mm 의 직경으로 절제하였다. 수술 중 수용각막 절제 후 각막혼탁으로 인해 확인할 수 없었던 중심부 동공 부분의 각막홍채유착을 확인하였으며, 수술현미경 하 홍채신생혈관은 관찰되지 않았다(Fig. 3A). 술 중 백내장의 진행이 관찰되어 백내장 낭외적출술 및 수정체낭내 인공수정체삽입술을 동시에 시행하였으며, 10-0 나일론 봉합사로 16개의 단속 봉합을 통해 기증각막의 봉합을 완료하였다(Fig. 3B). 각막이 식 수술 후 항진균제 안약은 더 이상 사용하지 않았다. 각막이식 후 2개월째에 이식한 각막은 안정적으로 유지되었으며, 최대교정시력은 우안 안전수지 및 안압은 15 mmHg 로 측정되었고 세극등현미경검사에서 홍채신생혈관은 관찰되지 않았다(Fig. 3C). 안저검사에서 유두창백 소견을 보였으며, 빛간섭단층촬영검사(Spectralis® optical coherence tomography, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)에서 매우 얇아진 망막신경층 두께를 보이는 녹내장성 시신경결손이 관찰되었다(Fig. 3D, 3E). 각막이식 술 후 6개월까지의 경과 관찰 중 감염의 재발, 안압 상승 또는 신생 혈관의 재발 소견은 관찰되지 않았다.
홍채신생혈관을 Teich and Walsh6가 정의한 grading system에 따라 분류하면, 초진 시 홍채신생혈관은 홍채 모양체 영역에서 광범위하게 관찰되어 grade 4로 생각되었고 베바시주맙 주입술 2주 후에는 grade 2 이하로 판단되었으며 각막이식 시행 시점에서는 grade 0으로 확인되었다. 안압 변화로는 전방 전체 흑색 출혈이 발생하기 전까지 30-44 mmHg로 유지되었고 전방 전체 출혈이 발생하였을 때는 60 mmHg이상이었으며, 베바시주맙 주입술 시행 후 1일째 안압은 17 mmHg, 2주 후 20 mmHg 그리고 6주 후 24 mmHg였다.
고 찰
홍채에 발생한 신생혈관은 방수 투과 구조를 파괴시켜 치료되지 않는 녹내장을 유발할 수 있으며, 실명의 원인이 되기도 한다. 홍채신생혈관은 일차성으로 발생하지 않으며, 여러 원인으로 인해 항상 이차적으로 발생한다고 알려져 있다[7]. 현재까지 홍채신생혈관을 발생시키는 여러 기전들이 보고되었으며 안구 조직의 무산소증(anoxia of ocular tissue)과 주로 연관되는 것으로 나타났다[8]. 한편 감염각막염에서 홍채신생혈관의 발생 빈도에 대한 보고는 많지 않다. 미국 보스턴의 한 연구에서는 감염각막염에서 출혈 합병증에 대해 보고한 바 있으며, 감염각막염 458안 중 16안(3.5%)에서 전방내 또는 각막의 자연적 출혈이 발생하였다고 보고하였다[9]. 본 증례에서는 오랜 기간 지속된 진균각막염으로 인해 전방내의 만성적인 저산소증이 발생하였고, 이로 인해 홍채신생혈관이 발생한 것으로 추정된다.
홍채신생혈관의 치료로서 anti-VEGF의 효과가 널리 보고되었으며, anti-VEGF의 전방내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여는 홍채신생혈관의 소실에 효과가 있는 것으로 보고되었다[2-5]. 본 증례에서는 각막병변 및 홍채각막유착으로 인해 유리체내 신생혈관의 존재를 확인할 수 없어 anti- VEGF의 유리체내 투여를 고려하지 않았으며, 결막하 투여는 전방내 투여보다 효과가 적을 것으로 판단하여 전방내 주입술을 시행하였다. 또한, 전방내 베바시주맙 주입술을 시행한 시점은 진균감염의 호전을 보이고 있는 단계로 주입술 후 신생혈관 재발이 없었기 때문에 적절한 시기에 시행한 것으로 생각되었다. 하지만 초기부터 매우 진행된 임상 양상의 각막염과 신생혈관녹내장이 동반되어 있어, 안압 조절 및 베바시주맙 주입술을 시행했음에도 녹내장의 진행을 완전히 막을 수는 없었던 것으로 생각된다. 진균각막염에서 치료각막이식 시행 후 감염 재발은 6-27%에서 보고되었으며, 이식거부반응은 4-32% 그리고 이차 녹내장이 2-9%로 보고되었다[10,11]. 각막이식 후 녹내장에 대해 Wu and Xu [12]는 대규모 문헌 분석을 시행하여 그 위험인자를 조사하였는데, 그중 기존에 녹내장이 있었던 경우가 가장 높은 5.50의 odds ratio를 보였다고 보고하였다.
한편 베바시주맙을 점안약으로 사용한 후에 각막기질의 융해가 보고된 바가 있으며[13], Kim et al. [14]은 각막기질내 베바시주맙 주사 후 16명 중 2명에서 2주 내에 각막융해가 발생하였다고 보고하였다. 또한, 토끼를 이용한 실험동물 연구에서는 점안 베바시주맙 투여 후 각막상피 재생이 지연되었다고 보고하기도 하였다[15]. 본 증례에서는 전방내 anti-VEGF 투여를 1회 시행하였으며 데스메막류 발생은 전방내 주입술로부터 8주 후에 발생하였으므로 약제에 의한 합병증의 가능성은 높지 않은 것으로 생각된다. 저자들은 본 증례에서 지속각막상피결손 및 기질융해는 초기부터 광범위하고 심부기질까지 진행된 임상양상으로 장기간 염증반응이 지속된 결과로 생각하였다. 향후 감염각막염에서 많은 증례를 대상으로 anti-VEGF 사용과 상피 재생 지연 및 기질 융해와의 관련성을 알아보는 연구가 시행된다면 그 관련성에 대해 평가할 수 있을 것으로 생각된다. 한편 전방내 베바시주맙 주입술이 각막내피에 미치는 영향으로는, Ha et al. [16]에 의하면 전방내 베바시주맙 주입술 이후에 유의한 내피세포 감소가 없었다고 하여 비교적 안전한 것으로 보고하였다. 또한, Hosny et al. [17]은 전방내 베바시주맙 주입술 후 각막내피세포 수가 평균 3.95% 감소하였으며 백내장 수술 후(8-11.2%) 또는 녹내장 수술 후의(0.2-14.9%) 각막내피세포 감소와 비교하면 그 정도가 낮았다고 보고하였다.
신생혈관녹내장의 치료로 전방내 베바시주맙 주입술은 평균 2.5회 필요하다고 보고된 바 있다[16]. 하지만 기존의 알려진 보고들에서는 당뇨망막병증, 중심망막정맥폐쇄와 같은 만성질환에 의한 신생혈관녹내장 환자들을 대상으로 하였으며, 본 증례의 환자는 감염이 원인이 되어 발생한 신생혈관녹내장이므로 감염의 호전에 따라 홍채신생혈관의 재발 가능성도 감소하여 1회의 주사로도 홍채신생혈관의 완전한 소실 및 지속적 안압 하강 효과를 유지할 수 있었다고 생각되었다. 하지만 증례에 따라 베바시주맙의 전방내 주사에도 신생혈관 감소가 불충분하고 그에 따른 지속적인 안압 상승이 관찰된다면 베바시주맙의 추가적인 전방내 주입술이 고려되어야 할 것이다.
기존에 감염각막염에서 전방내 약물주입술은, 치료에도 악화되는 진균각막염에서 항진균제의 각막 심부 기질로의 효과적인 약물 전달을 위한 전방내 주사로써 주로 시도되어 왔으며, 많은 연구에서 비교적 안전하고 좋은 효과를 보였다고 보고한 바 있다[18]. 그러나 감염이 완전히 조절되지 않은 상태에서 전방내 시술을 시행하는 것에 대해서는 여러 합병증의 발생 가능성을 유의하여야 한다. 그 예로써 시술로 인해 염증이 수정체 및 유리체로 확산될 우려가 있으며, 절개창 부위의 감염이 발생할 수 있다는 점이다. Helbig et al. [19]에 의하면 무균적으로 시행한 전방천자 이후 세균성 안내염이 발생한 증례를 보고하기도 하였다. 또한, 진균각막염에서 전방내 항진균제 주입술 시행 후에 드물게 백내장 발생, 전방내 염증 반응, 각막부종, 안내염 등을 일으킬 수 있다고 보고된 바 있다[7,8]. 이러한 점들은 감염각막염에서 홍채신생혈관 발생 시 전방내 주입술 치료 결정을 어렵게 하는 요인이며, 감염의 확산 가능성을 고려하여 신중하게 시행되어야 할 것이다[9,13]. 한편 본 증례에서는 전신 항진균제 및 점안 항진균제에 비교적 양호한 반응을 보이고 있는 것으로 판단하여 항진균제의 전방내 또는 각막기질내 주입술은 시행하지 않았다. 진균각막염에서 전방천자를 통한 베바시주맙 주입술의 적절한 시기로는, 적어도 2-3주 이상 항진균제를 투여한 후 지속적인 각막기질침윤 및 전방 염증의 호전을 보일 때 시행을 고려하는 것이 좋을 것으로 생각된다.
본 증례에서는 진균각막염에 대한 충분한 멸균치료 중 전방내 베바시주맙 주입을 통해 홍채신생혈관 감소 효과를 확인하였다. 이전에 감염각막염에서 발생한 홍채신생혈관의 치료로 베바시주맙의 전방내 투여에 대한 보고는 저자들의 문헌 검색으로는 찾을 수 없었다. 따라서 본 증례는 각막염에서 발생한 홍채신생혈관을 베바시주맙의 전방내 투여로 치료하고 6개월간 추적관찰한 국내 최초의 보고로 생각한다. 이 증례는 향후 다양한 전안부 질환에서 베바시주맙 사용의 적응증을 넓히는데 도움이 될 것으로 생각한다.
결론적으로, 본 증례를 통해 감염각막염에서 홍채신생혈관이 발생하였을 때 적절한 시기에 시행되는 전방내 베바시주맙 투여가 홍채신생혈관의 감소에 효과적인 것으로 생각되며, 치료 초기보다는 충분한 멸균치료 후 시도하는 것이 좋을 것으로 생각된다. 각각의 증례에서 감염 조절 상태에 따라 시술의 이득과 위험성을 평가하여 전방내 주입술의 적절한 시기를 선택해야 할 것으로 생각된다.
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