Address reprint requests to Han Jo Kwon, MD Department of Ophthalmology, Pusan National University Yangsan Hospital, #20 Geumo-ro, Mulgeum-eup, Yangsan 50612, Korea 망막정맥폐쇄는 당뇨망막병증에 이어 두 번째로 흔한 망막혈관 질환이며[1], 폐쇄 부위에 따라 망막분지정맥폐쇄, 망막절반정맥폐쇄, 망막중심정맥폐쇄로 분류한다. 급성기 망막분지정맥폐쇄는 폐쇄가 발생한 동정맥교차 원위부 혈관 구획의 망막 정맥압 상승으로 인한 망막 출혈, 면화반, 및 황반부종 등의 소견을 보이는 질환으로[2], 만성 황반부종, 황반부 허혈 및 신생혈관은 급성기 이후 시력을 위협하는 주된 원인이다. 그럼에도 불구하고 급성기 망막분지정맥폐쇄 환자의 반 이상에서 치료 없이 20/40 이상의 좋은 시력을 유지하고[3-6], 황반부종이 관찰되었던 환자에서 치료 없이 7.5개월 뒤 41%에서 호전되는 양호한 결과를 나타낸다[2].
형광안저혈관조영은 망막분지정맥폐쇄에서 신생혈관의 동반 유무와 허혈 망막의 범위를 확인하여 치료 방향과 예후를 결정하는 중요한 진단 기법이다. 최근 빛간섭단층혈관조영(optical coherence tomographic angiography, OCTA)의 도입으로 침습적으로 조영제를 사용하지 않고 황반부 허혈 영역을 표층 및 심층 망막으로 구분하여 관찰할 수 있게 되었다. 그에 따라 급성기 망막분지정맥폐쇄에서 오목무혈관부위(fovea avascular zone, FAZ) 확장, 모세혈관비관류(capillary nonperfusion), 망막 내 고리혈관(intraretinal loop), 울혈(vascular congestion)의 이상혈관 소견들이 보고 되었다[7]. 반면 만성 비활성(chronic inactive) 망막분지정맥폐쇄 환자들은 안저검사에서 황반에 경화된 망막정맥(sclerosed retinal vein) 및 정맥 곁순환(venous collateral formation) 외 다른 특별한 이상 소견을 남기지 않고 좋은 시력과 안정적인 해부학적 상태를 유지하는 경우가 많다. 급성 및 만성 망막분지정맥폐쇄의 이환 및 정상 영역 모세혈관총 혈관밀도(vessel density) 비교 연구[8], 망막분지정맥폐쇄로 인한 재발성 황반부종의 OCTA과 관련된 위험인자 연구 등 몇몇 보고가 있었지만[9], 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄가 안정적인 해부학적 상태를 유지하는 원인과 기전에 관한 연구는 많이 보고되지 않았다. 이에 저자들은 해부학적으로 안정된 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄 환자들의 OCTA 영상을 표층과 심층모세혈관총에서 정량 분석하고 그 차이와 특징에 대해 조사하여 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄가 해부학적 안정성을 유지하는 기전을 제시하고자 한다.
대상과 방법
2017년 1월부터 2020년 12월까지 양산부산대학교병원에서 단안 허혈성 급성 망막분지정맥폐쇄로 진단받은 환자들 중 급성기 치료 이후 황반부종, 망막출혈, 면화반이 관찰되지 않는 만성 비활성 상태가 6개월 동안 유지된 환자들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 허혈 유무는 초진 후 3개월 이내에 시행한 형광안저혈관조영에서 시신경유두 직경의 다섯 배 이상 모세혈관비관류가 관찰되는 경우로 정의하였다.1 황반부를 침범하지 않은 경우, 조사 기간 중 반대안 혹은 조사안의 망막분지정맥폐쇄가 추가로 발생한 경우, 망막혈관염의 동반, 망막분지동맥폐쇄 동반, -6.0디옵터 이하의 고도근시, 조사 시간 망막 혹은 녹내장수술병력, 안구 이동 및 추적 오차에 의한 혈관 중첩 혹은 매체 혼탁으로 잡음이 심해 정량분석이 어려운 경우 연구 대상에서 제외하였다. 본 연구는 헬싱키선언을 준수하였고 본원 생명윤리위원회의 심사 및 승인 후 시행하였다(IRB 승인 번호: 05-2020-262).
모든 대상 환자의 나이, 성별, 고혈압 유무, 침범 방향, 초진 및 조사시점 시력과 중심구역황반두께, 유리체강 내 주사 회수, 주변부 광응고 치료 유무를 기본 인자로 조사하였다. 파장가변(swept-source) 빛간섭단층촬영기기(DRI OCT-1 Atlantis; Topcon Corp., Tokyo, Japan)를 사용하여 숙련된 검사자들에 의해 6 × 6 mm2 황반 영역의 OCTA을 시행하였다. 내장 소프트웨어(IMAGEnet 6 ver. 1.24; Topcon Corp., Tokyo, Japan)의 설정 값으로 스캔 영역의 표층모세혈관총(superficial capillary plexus, SCP) 및 심부모세혈관총(deep capillary plexus, DCP) 영상, 망막두께지도(retinal thickness map) 영상, SCP 및 DCP 혈관밀도 영상을 600 × 600 해상도의 칼라 영상으로 추출하였다. 정량적인 분석을 위해 제조사에서 제시한 색상 변환표를 기준으로 색부호화 망막두께지도 영상과 혈관밀도 영상을 16비트 흑백 영상으로 변환하였다(Fig. 1).
상용 영상처리 프로그램(Photoshop CC; Adobe Systems, Mountain View, CA, USA)을 사용하여 각 모세혈관총 영상에서 FAZ 확장 소견을 제외하고 모세혈관비관류, 망막 내 고리혈관, 울혈처럼 이상혈관영역이 관찰되는 영역을 선택하였다. 선택한 영역의 밝기를 1로 지정하고 정상 모세혈관이 관찰되는 나머지 영역의 밝기를 0으로 지정하여 SCP 이상혈관영역(SCP-abnormal vessel)과 DCP 이상혈관영역(DCP-abnormal vessel)의 이진화 영상을 생성하였다(Fig. 2).
특히 DCP 울혈은 정상혈관영역과 비관류영역 사이에 분포하였고, 비관류영역 망막세동맥으로부터 혈류를 공급받아 정상혈관영역 망막세정맥으로 배출되었다(Fig. 2E). 반면 SCP 울혈은 없거나 거의 나타나지 않아 그 경계를 정의할 수 없었다. 이에 저자들은 DCP 울혈 영역만 선택하여 밝기를 1로 지정하여 DCP 울혈영역(DCP-vascular congestion) 이진화 영상을 생성하였다(Fig. 2J). 각 층의 FAZ 확장영역도 1로 지정하여 각 모세혈관총의 FAZ 영역(SCP-FAZ, DCP-FAZ)도 추출하였다. 모든 이진화는 두 명의 판독자(M.S.K, S.M.L)가 참여하였고 일치하지 않는 경계는 한 명의 감독자(H.J.K)가 최종적으로 그 경계를 결정하였다.
파이썬 소프트웨어(version 3.7.7; Python Software Foundation, Wilmington, DE, US)를 사용하여 각 모세혈관총의 FAZ 영역을 제외한 SCP 이상혈관영역, DCP 이상혈관영역 및 울혈영역의 면적을 계산하고 각 영역별 평균 망막두께와 평균 혈관밀도를 비교하였다. DCP 울혈영역의 분포를 조사하기 위해 DCP 영역에서는 이상혈관이 관찰되지만, SCP 영역에서는 정상 혈관이 관찰되는 영역을 이행영역(transitional zone)으로 정의하고(Fig. 2K), DCP 울혈영역과 겹치는 면적과 비율을 계산하였다.
이상혈관영역 및 울혈영역과 정상혈관영역의 평균 면적, 각 모세혈관총 평균 혈관밀도, 평균 망막두께를 비교하기 위해 Wilcoxon signed rank test 비모수 검정을 사용하였고, 기본 인자와 각 영역의 면적과 관계를 조사하기 위하여 연속형 변수는 Spearman 상관관계 분석을 시행하고 범주형변수는 Mann-Whitney 분석을 하였다. 통계분석에는 SPSS version 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였고 p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 정의하였다.
결 과
단안 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄 72안이 포함되었고 황반부를 침범하지 않은 9안, 망막분지정맥폐쇄가 추가로 발생한 2안, 혈관염이 동반된 2안, 망막분지동맥폐쇄가 동반된 2안, 고도근시 1안, 조사시간 유리체출혈과 녹내장으로 수술받은 3안 및 잡음으로 분석이 어려운 5안이 제외되어 총 48안을 대상으로 결과를 분석하였다. 여성은 26명(54.2%), 평균 나이는 63.8 ± 10.5세, 27명(56.3%)에서 고혈압이 동반되었다. 초진 평균 LogMAR 시력은 0.354 ± 0.374, 중심구역황반두께는 357.2 ± 180.2 μm였다. 최초 진단 시점부터 조사 시점까지 기간은 16.8 ± 5.9개월, 마지막 치료부터 조사 시점까지 기간은 7.7 ± 1.0개월로 조사되었다. 조사 시점까지 평균 3.4 ± 2.9회의 유리체강내 주사 및 37안(77.1%)의 광응고를 하였다. 조사 시점의 평균 LogMAR 시력은 0.225 ± 0.240으로 호전되었고 중심구역황반두께는 231.4 ± 40.8 μm로 감소하였다. 34안(70.8%)은 상이측, 14안(29.2%)은 하이측 망막분지정맥폐쇄였다(Table 1).
SCP 및 DCP 이상혈관영역의 평균 면적은 각각 8.507 ± 4.442 mm2 (23.6 ± 12.3%), 13.238 ± 4.612 mm2 (36.8 ± 12.8%)로 DCP 이상혈관영역이 모든 환자에서 더 넓게 측정되었다(p<0.001) (Fig. 3A). 이행영역의 평균 면적은 4.886 ± 3.273 mm2 (13.5 ± 9.1%)였다. DCP 울혈영역의 평균 면적은 2.500 ± 0.958 mm2 (6.9 ± 2.7%)로, DCP 이상혈관영역의 20.4 ± 10.4% 및 이행영역의 39.6 ± 16.4%에 분포하였다. DCP 울혈영역의 66.7 ± 20.7%에 해당하는 영역은 이행영역에 분포하였고, 나머지는 SCP 이상혈관영역 아래에 분포하였으며, 이행영역에 분포한 DCP 울혈영역이 더 넓었다(p<0.001) (Table 2). SCP보다 DCP 평균 FAZ 면적이 더 넓었다(p<0.001).
SCP 평균 혈관밀도는 41.91 ± 2.39%, SCP 이상혈관영역의 평균 혈관밀도는 34.83 ± 3.91%로 SCP 정상혈관영역의 평균 혈관밀도 44.80 ± 2.28%보다 낮았다(p<0.001). DCP 울혈영역의 상층 SCP 평균 혈관밀도(46.17 ± 4.10%)는 SCP 정상혈관영역 및 이상혈관영역의 평균 혈관밀도보다 유의하게 높았다(p=0.023, p<0.001). 심층모세혈관총 평균 혈관밀도는 42.90 ± 1.98%이며, DCP 울혈영역의 평균 혈관밀도(52.14 ± 4.74%)는 DCP 정상혈관영역의 평균 혈관밀도(44.99 ± 2.00%)와 이상혈관영역의 평균 혈관밀도(40.70 ± 3.04%)보다 유의하게 높았다(모두, p<0.001) (Fig. 3B).
평균 망막두께는 254.6 ± 26.6 μm이며, 표층 및 심층모세혈관총 이상혈관영역에 해당하는 평균 망막두께는 각 층의 정상혈관영역보다 낮았다(모두, p<0.001). 심층모세혈관총 울혈영역의 평균두께는 263.6 ± 29.2 μm로 표층 및 심층모세혈관총 이상혈관영역의 평균 망막두께보다 높았지만(모두, p<0.001), 표층 및 심층모세혈관총 정상혈관영역의 평균 망막두께와 차이가 없었다(Fig. 3C).
기본 인자와 분할영역 면적과의 상관 조사 결과, 심층모세혈관총 이상혈관영역의 평균 면적이 넓을수록 조사시점의 평균 LogMAR 시력과 비례(r=0.329, p=0.022)하여 안정화 시점의 시력이 낮았다. 두 모세혈관총 이상혈관영역의 평균 면적이 넓을수록 유리체강내 스테로이드 주사 회수가 많았다(r=0.287, p=0.048; r=0.301, p=0.038). DCP 울혈영역 혹은 이행영역 면적과 관련 있는 기본 인자는 없었다. 하지만, DCP 울혈영역 중 이행영역의 면적 분율이 작을수록, 즉 SCP 이상혈관영역 아래의 DCP 울혈영역이 더 많이 분포할수록 안정화 상태에 도달하기까지 유리체강내 주사 회수가 작았다(r=-0.314, p=0.030) (Fig. 3D).
고 찰
본 연구에서는 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄 환자들의 OCTA 결과 심층 모세혈관총 이상혈관영역은 표층 모세혈관총 이상혈관영역보다 넓고, 이로 인해 심층은 이상혈관이 분포하지만 표층은 정상인 이행영역이 존재하였다. 심층모세혈관총 울혈은 심층 모세혈관총 이상혈관영역의 1/5에 존재하는 주된 이상혈관 소견으로 2/3는 이행영역에 존재하였다. 반면 표층 모세혈관총 울혈은 거의 관찰되지 않아서 심층 모세혈관총처럼 그 범위를 특정할 수 없었다. 특히 심층 모세혈관총 울혈영역의 혈관밀도는 심층 모세혈관총 정상혈관영역보다 높아 혈류량이 많았다. 이는 폐쇄된 망막정맥의 원위부 정맥압 상승으로 황반부의 모세혈관 혈류 정체가 발생한 후, 정체된 혈류가 심층 모세혈관총 울혈영역을 우회로로 사용했을 가능성이 있다. 이처럼 정맥압 상승과 비관류에 적응하는 두 모세혈관총의 양상이 다른 이유는 두 층의 서로 다른 해부학적 특성에 기인한다.
중심오목주위(perifoveal) 망막모세혈관총은 Campbell et al [10]이 제시한 표층, 중층, 및 심층 모세혈관총의 해먹(hammock)구조에 더해, 최근 심층 모세혈관총은 다른 두 상층 모세혈관총과 달리 중심오목주위의 수평솔기(horizontal raphe)를 가로지르는 거미줄 형태의 소용돌이 혈관(spider-like vortex capillaries)이 곁순환(collateral circulation)을 형성한다는 점이 밝혀졌다[11]. 이런 소용돌이 모세혈관의 중심에는 망막세정맥으로 연결되는 주요 출구(central vortex connection to venules)가 있는 것으로 알려졌으며, 이는 생리학적으로 높은 산소요구량이 필요한 외망상층(outer plexiform layer)에서 최소한의 저항으로 결합 산소가 제거된 헤모글로빈을 배출하기 위한 구조라고 여겨진다[11]. 따라서 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄에서 관찰되었던 심층 모세혈관총 울혈은, 확장된 소용돌이 모세혈관과 주요 세정맥 출구 복합체로 망막분지정맥폐쇄가 이환된 영역에서 진입하는 망막세동맥의 혈류가 폐쇄 영역의 세정맥으로 유출되지 못하고 복합체로 몰려듦으로 인해 울혈로 관찰되는 병리적인 적응(pathologic adaptation)의 결과임을 암시한다.
급성 및 만성 망막분지정맥폐쇄의 혈관밀도 차이를 조사한 연구에서, 이환영역의 SCP 혈관밀도가 급성에서 만성으로 진행할수록 유의하게 감소한다는 보고가 있었다[8]. 반면, 이환영역의 DCP 혈관밀도는 급성과 만성 간 차이가 없었는데, 그 원인은 SCP 혈관밀도가 급성기에 보존되다가 내층 망막 손상으로 산소요구량이 점차 감소하여 만성기에 혈관밀도가 감소한다고 하였다[8]. 모세혈관총 울혈은 급성망막분지정맥폐쇄에서도 주로 DCP에 관찰되는 소견이지만 SCP에는 드물게 관찰되는 소견이다. Rispoli et al [7]은 10안의 급성기 망막분지정맥폐쇄 환자의 중심오목주위를 조사한 결과, 모든 환자에서 DCP 울혈이 관찰된 반면 표층 모세혈관총에서 울혈은 한 명도 관찰되지 않는다고 보고하였다. 또한 Suzuki et al [12]은 심부모세혈관 확장(deep capillary telangiectasia)이라는 용어를 사용하여 모든 안에서 해당 소견이 관찰된 반면 표층모세혈관 확장은 반 이하에서만 관찰되었다고 하였다. 반면 Coscas et al [13]은 DCP 울혈을 고음영 신호가 동반된 황반모세혈관 확장(dilation of deep superior macular capillaries with hyper signal)이라는 용어를 사용하여, 급성기 망막분지정맥폐쇄 환자의 78.8%에서 관찰됨을 보고하였다. 이번 연구에서 만성 비활성 상태의 망막분지정맥폐쇄도 DCP 울혈이 모든 환자에서 관찰되었다. 또한 SCP 이상혈관영역 아래에 DCP 울혈영역이 더 많이 분포할수록 더 작은 주사 회수로 안정화 상태에 도달하는 이번 연구 결과로 미루어 볼 때, DCP 울혈영역이 상승한 망막 정맥압으로 인한 모세혈관총의 손상영역의 혈관 주위에 고이는 망막 내액을 배액하는 역할이 있음을 암시한다. 따라서, DCP 울혈은 망막분지정맥폐쇄의 급성기부터 동반되는 소견임과 동시에 만성 비활성 상태에서도 관찰되며 황반부종 없이 비활성 상태를 장기간 유지하는 역할을 하는 것으로 사료된다.
표층 및 심층 모세혈관총 이상혈관영역의 평균망막두께는 정상혈관영역에 비해 많이 얇았고 이는 Oh and Ahn [8]의 연구 결과와 일치했다. 그들은 만성 망막정맥폐쇄에서 중심오목주위 영역을 분석한 결과 전체 망막두께와 표층 망막두께는 얇아지는 데에 비해 외층 망막두께는 얇아지지 않는다고 하였다. 이는 만성 망막분지정맥폐쇄에서도 황반부의 외층망막두께는 위축되지 않고 유지됨을 의미한다. 이번 연구에서 울혈영역의 평균 망막두께는 각 층의 정상혈관영역의 평균두께와 차이가 없음을 미루어 볼 때, DCP 울혈 영역은 그 위층의 표층망막 두께까지 보존하는 역할을 하는 것으로 알 수 있다. 손상된 모세혈관총으로 흘러 들어가지 않는 망막세동맥 내 혈류는 높은 산소포화도를 유지할 것이며[14,15], 이들은 DCP 울혈부위로 모여 외층 망막뿐만 아니라 표층 망막 조직에 산소를 확산시켜 저산소증을 개선시킴으로써 만성 상태에서 표층 망막을 저산소증으로 인한 위축으로부터 보호하는 역할을 하는 것으로 보인다.
상관관계 조사 결과 심부 모세혈관총 이상혈관영역의 평균 면적이 넓을수록 안정화 상태에 도달하여도 조사 시점의 시력은 낮았다. 이는 Wakabayashi et al [16]의 연구 결과와 일치하며 심부 모세혈관총 아래 시세포와 연접하는 수평세포 및 양극세포로의 영양 공급 감소와 허혈에 따른 결과로 추정된다. Chung et al [17]은 망막분지정맥폐쇄 환자의 시력 상승 정도에 따라 그룹을 나누고 황반허혈 유무와 비교 연구에서, 항혈관내피성장인자 주사 후 다섯 글자 이상의 시력호전이 없었던 그룹의 황반부 허혈이 그렇지 않은 그룹보다 더 많이 관찰되며 이는 시력상승에 나쁜 예후 인자라고 하였다. 특히 해당 그룹은 조사 전 스테로이드 주사 치료 병력이 더 많은 경향이 있었다. 본 연구에서도 각 모세혈관총 이상혈관영역의 평균 면적이 넓을수록 안정화 상태에 도달하기까지 스테로이드 주사 회수가 많은 것으로 조사되었다. 이런 결과들로 미루어 보아 각 모세혈관총의 허혈영역이 넓을수록 항혈관내피성장인자 치료만으로 해부학적 안정에 도달하기 어려움을 알 수 있었다.
본 연구는 후향적 연구로 대상 환자의 수가 적고 급성기 시점 혹은 반대안과 비교 연구를 하지 않은 한계점이 있다. 또한 다양한 종류의 유리체강내 주사 및 광응고 치료 등 분석 시점 이전에 다양한 치료 병력이 있었고, 이러한 치료들이 황반부 혈류와 해부학적 안정에 미치는 영향에 대해 조사하지 못했다. 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄 환자와 재발성 망막분지정맥폐쇄 환자의 OCTA 소견을 비교하지 않은 것도 본 연구의 제한점이다. 추후 재발성 망막분지정맥폐쇄 환자에서 황반부종 영역과 DCP 울혈영역의 관계에 대한 연구를 통하여 DCP 울혈의 역할에 대한 추가적인 조사가 필요하다. 하지만 해부학적으로 안정된 망막은 망막내액이 초래하는 분할 오차(segmentation error)나 면화반 및 망막출혈이 초래하는 후부 음영(posterior shadowing)이 나타나지 않아 표층 및 심층 망막혈관총의 정확한 분할에 기반한 신뢰성 있는 결과를 얻을 수 있었다.
본 연구는 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄의 DCP 울혈영역을 정량적으로 분석하여 분포와 특징을 처음 보고하는데에 중요한 의의가 있다. DCP 울혈은 모세혈관총의 손상영역의 망막 내액을 배액하고 표층 망막 조직을 위축으로부터 보호함으로써 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄에서 해부학적 안정성에 기여하는 것으로 사료된다.
결론적으로 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄 DCP 이상영역은 표층 모세혈관총 이상영역보다 넓고 그 사이에 이행영역이 존재한다. 이행영역에 주로 분포하는 DCP 울혈은 상승한 정맥 내 압력에 대항하여 혈류를 배출하는 DCP의 병리학적 적응 결과로 추정된다. DCP 울혈은 만성 비활성 망막분지정맥폐쇄가 해부학적 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 사료된다.
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