2020년 5월 좌안의 녹내장이 의심되어, 녹내장 정밀검사를 위해 내원한 65세 남자 환자를 대상으로 하였다. 본 후향적 연구는 단일기관에서 헬싱키선언에 입각하여 시행되었고, 본원의 Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(승인 번호: 2022-03-007). 환자는 고혈압, 전립선비대증 외 특이 전신 질환 과거력은 없었고, 내원 당시 우안 최대교정시력 1.0, 좌안 0.9였으며, 안압은 양안 모두 14 mmHg였다. 세극등현미경검사상 전안부의 특이 소견은 없었고, 양안에 경도의 백내장 소견을 보였으며, 시신경유두함몰비는 우안 0.9, 좌안 1.0으로 증가되어 있었다. 험프리 자동시야 검사, 빛간섭시신경단층촬영(optical coherence tomography, OCT), 시신경유두 촬영, 각막두께검사를 시행한 결과 OCT 상 양안 모두 peripapillary retinal nerve fiber layer (RNFL) thinning, 안저 사진에서는 우안 상이측과 하이측에 RNFL defect 소견이 관찰되었고, 좌안은 전반적인 RNFL defect 소견과 그에 상응하는 양안의 시야결손 소견이 관찰되었다. 양안 모두 진행된 정상안압녹내장 소견을 보여, 0.03% bimatoprost 0.3 mg/mL와 0.5% timolol maleate 6.8 mg/mL 혼합 제제인 Ganfort^® (Allergan, Inc., Irvine, CA, USA)을 양안 처방하였다. 처방 후 한 달째 양안의 안압은 11/11 mmHg로 하강하였고, 1개월간 시야검사 및 빛간섭시신경단층촬영상 진행 소견은 보이지 않았다. Ganfort 사용 후 10개월째, 양안 안압이 17/18 mmHg로 다소 상승하였고 시야결손 및 RNFL defect의 진행 소견은 보이지 않았으나, 환자는 양안 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임, 눈꺼풀 주위 색소 침착, 속눈썹과다증으로 불편감을 호소하였다(Fig. 1). 양안의 PAP 진단 하에, 선택적 프로스타노이드 EP2 수용체 작용제인 0.002% omidenepag isopropyl로 교체하였다.

교체 한 달 후 안압은 14/14 mmHg으로 다시 하강하였고, 윗눈꺼풀 고랑의 패임은 뚜렷하게 호전되기 시작하였으며, 눈꺼풀 주위 피부 색소 침착과 속눈썹과다증도 줄어드는 모습이 관찰되었다(Fig. 1). 약제 교체 2개월 후 양안 안압은 14/13 mmHg로 하강 상태를 유지하였고, 윗눈꺼풀 고랑의 패임도 완전히 회복되었다. Omidenepag isopropyl로 교체 6개월 후에는 속눈썹과다증을 포함한 모든 PAP 증상이 정상으로 회복되었다. 환자는 1년째 안약 유지 중이며, 추가적인 이상 증상은 발생하지 않았다.

프로스타글란딘 계열의 약제를 장기간 사용한 후 발생하는 외안부 변화들이 2004년도에 처음 보고되기 시작하였는데,² 현재 이러한 외안부 변화들을 PAP로 통칭하고 있다. 프로스타글란딘 사용 후 발생하는 대표적인 외안부 변화는 윗눈꺼풀 고랑 깊은 패임이 대표적인 임상 양상이며, 속눈썹과다증(ciliary hypertrichosis), 윗눈꺼풀 처짐, 눈꺼풀 긴장, 안와 주위 지방 위축뿐만 아니라, 퇴행성 윗눈꺼풀이완증, 경도 안구함몰, 하측 공막 보임, 눈꺼풀혈관의 돌출, 아랫눈꺼풀자루의 평탄화(flattening of the lower eyelid bags, FLEB)도 동반될 수 있다.

프로스타글란딘 계열 약제에 의한 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임은 눈꺼풀과 안와의 지방 소실에 의해 발생하는데,⁷ 칼슘채널에 작용을 하여 adipocyte atrophy가 발생하여 윗눈꺼풀 고랑의 패임을 유도하기 때문으로 알려져 있다.⁸ 프로스타글란딘 약제 사용 후 안와 주위, 속눈썹, 홍채에 발생하는 색소 침착은 멜라닌세포의 멜라닌 과립 증가 때문으로 여겨지는데, 이는 프로스타글란딘이 멜라닌 생성을 자극하기 때문으로 추측된다.⁹ 또한, 프로스타글란딘은 속눈썹이 성장기(anagen phase)에 들도록 관여해서 속눈썹 숫자 증가와 길이 변화(eyelash hypertrophy)를 일으킨다.¹⁰

본 증례에서 환자가 초진 이후 사용한 약제의 성분인 비마토프로스트는 지방산 아미드 합성유사체인 프로스타미드로, 가장 흔한 부작용은 결막충혈이다.¹¹ Park et al¹²에 의하면, 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임은 프로스타글란딘 관련 제제 중에서 bimatoprost, travoprost, latanoprost 순으로 정도가 심하였으며, 비마토프로스트가 다른 프로스타글란딘 F2 α보다 강한 지방 생성 억제 효과(antiadipogenic effect)가 있어 평균 지방 밀도가 가장 높게 측정된 것으로 보았다.

이러한 프로스타글란딘 제제 점안 후 발생하는 외안부 변화로 약제 교체가 필요할 경우, non-prostaglandin fixed combination 약제 혹은 β-blocker, α-agonist, carbonic anhydrase inhibitor와 같은 계열의 약제로 대체를 고려해 볼 수 있다. 또는, PAP의 발생 빈도가 적은 다른 종류의 프로스타글란딘 성분 약제로 교체해 볼 수 있다.

본 증례에서는 선택적 프로스타노이드 EP2 수용체 작용제인 omidenepag isopropyl로 교체를 시도하였고, 결과적으로 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임이 호전된 것을 확인할 수 있었다. Omidenepag isopropyl이 윗눈꺼풀 고랑 패임을 일으키지 않는 기전은 다음과 같이 예상되고 있다. 프로스타글란딘 FP 작용제의 경우 칼슘채널에 작용을 하여 adipocyte atrophy를 일으켜서 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임을 유도하는 반면, 선택적 프로스타노이드 EP2 수용체 작용제의 경우 cAMP signaling을 통한 작용이 이루어지기 때문에 adipose tissue를 자극하지 않아 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임이 일어나지 않는다는 것이다. 한 논문에 따르면, omidenepag isopropyl는 3T3 L1 세포의 지방세포 분화에 영향을 끼치지 않는 것으로 나타났으며,¹³ 또 쥐를 대상으로 한 동물실험에서도 omidenepag isopropyl 사용 후 비마토프로스트와 다르게 속눈썹이 길어지지 않았다고 보고되었다.¹⁴

프로스타글란딘 계열 약제에서 omidenepag isopropyl로 교체 후 가장 뚜렷한 변화는 윗눈꺼풀 고랑의 패임 감소였으며(≤50%), FLEB와 눈꺼풀 주위 피부 색소 침착 또한 호전되었다고 보고되었고, 속눈썹과다증 회복은 상대적으로 적은 수에서 관찰되었는데(≤8%), 프로스타글란딘 계열 약제에 의한 속눈썹 성장 주기가 장기간 영향을 끼치기 때문으로 보았다.¹⁵ 단, omidenepag isopropyl 사용 후에도 결막 충혈, 중심각막두께 증가, 황반부종 같은 부작용이 보고된 바 있어,¹ 프로스타글란딘 계열 약제와의 부작용 빈도의 비교에 대한 추가 연구가 필요할 수 있다.

한국인에서 프로스타글란딘 계열 약제 사용 후 발생하는 PAP의 발생에 관한 연구 결과에 따르면, PAP 중에서도 본 증례처럼 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임이 가장 많은 빈도를 보였고, 뒤를 이어 pigmentation, erythema, dermatochalasis, retraction, ptosis 순이었다.⁴ 대부분의 아시아인은 윗눈꺼풀 고랑이 깊지 않기 때문에, 아시아인이 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임에 더 민감하다고 생각되며, 이에 따라 녹내장 치료의 1차 약제로 흔히 사용되는 프로스타글란딘 계열 약제의 대표적인 부작용인 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임 발생에 대응할 수 있는 대체 약물을 찾는 것이 중요한 의미가 있다.

본 증례에서는 프로스타글란딘 FP 수용체 작용제를 사용한 후 발생한 윗눈꺼풀 고랑의 깊은 패임 환자에서 선택적 프로스타노이드 EP2 수용체 작용제로 교체를 시도하였고, 윗눈꺼풀 고랑의 패임이 호전되는 것을 관찰할 수 있었다. 윗눈꺼풀 고랑의 패임 감소가 1달 내 뚜렷한 변화를 보였으며, 눈꺼풀 주위 피부 색소 침착도 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 속눈썹과다증도 교체 1달 후 감소하였지만 상대적으로 뚜렷하지는 않았고, 교체 6달 후 속눈썹과다증이 명확하게 회복되는 모습을 관찰할 수 있어 기존 연구와 마찬가지로 속눈썹과다증 회복에는 상대적으로 시간이 필요한 것으로 생각된다. 따라서 프로스타글란딘 FP 수용체 작용제에 의해 이러한 외안부 부작용이 발생한 경우, 프로스타글란딘 계열이 아닌 약물들로 바꾸어 볼 수도 있으며, 새로운 계열의 약제인 프로스타노이드 EP2 수용체 작용제로의 교체도 고려해볼 수 있을 것이다.