Address reprint requests to Jiwon Baek, MD, PhD Department of Ophthalmology, Bucheon St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea and Department of Ophthalmology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, #327 Sosa-ro, Bucheon 14647, Korea 알코올과 눈의 상관관계에 대해서는 많이 알려져 있다. 급성 알코올 중독에서는 비정상적인 눈 움직임, 색각 변화, 대비감도 저하가 나타날 수 있고 급성 메탄올 시신경병증에서는 시신경부종, 망막신경절세포 손상, 영구적인 시력저하 또는 시야결손(암점)이 발생할 수 있다.1 만성 알코올 중독에서는 백내장, 건조증, 각막상피병증 및 원발성개방각녹내장, 알코올 유도 시신경병증이 보일 수 있으며 망막에 영향을 주어 연령관련황반변성, 당뇨망막병증, 망막정맥폐쇄, 중심성장액맥락망막병증, 성상유리체증이 발생할 수 있다.1
알코올 섭취와 연령관련황반변성 사이에 연관성이 있다는 연구는 다수 있다.1,2 그중 대표적으로 유명한 연구로는 비버댐 연구3와 멜버른 공동 코호트 연구4가 있다. 비버댐 연구3에서 와인 또는 양주 섭취는 초기나 후기 연령관련황반변성과 관계없으나 남성에서 맥주 섭취는 망막 드루젠과 연관성이 있다고 하였고 멜버른 공동 코호트 연구4에서는 하루에 20 g 초과의 알코올 섭취는 초기 연령관련황반변성 발생을 20% 가까이 증가시킨다고 하였다. 메타분석5에 따르면 하루 30 g 이상의 알코올 섭취는 초기 연령관련황반변성 위험성을 47-67%까지 높인다고 하였다. 연령관련황반변성 외에도 알코올 섭취는 맥락막혈류 조절에 영향을 주어 혈관 투과성이 증가하여 중심성장액막락맥락막병증의 위험인자로 알려져 있다.6
따라서 본 연구에서는 알코올성 간질환을 가진 환자에서 망막과 맥락막의 혈관밀도를 대조군과 비교하고 알코올성 간질환군에서 망막과 맥락막혈관에 어떠한 변화가 있는지 알아보고자 한다. 또한, 임상 변수들과 혈관밀도 간의 연관성을 분석해보고자 한다.
대상과 방법
본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며 본원 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)에서 심의 후 승인을 받았다(과제 번호: HC22RASI0 091).
2020년 12월부터 2021년 10월까지 가톨릭대학교 부천성모병원에 알코올성 간질환으로 입원한 환자 40명과 같은 기간 동안 본원 망막전문진료를 내원한 비슷한 나이대의 정상인 대조군 50명을 대상으로 연구하였다. 대조군은 타원에서 이전에 간질환을 진단받은 경우 또는 바이러스성 간염 등 다른 간질환이 있는 경우 제외하였으며 본원에서는 안과적 검사 외 혈액검사를 진행하지 않았다. 임상적 변수인 혈액검사와 망막과 맥락막혈관밀도 변화에 대한 분석은 알코올성 간질환군에서만 시행하였다. 알코올성 간질환은 본원 소화기 내과 전문의 2인에 의하여 진단되었다. 간 질환의 진단은 간 검사 데이터와 문맥압 항진, 간세포 부전의 징후, 간초음파 결과(미만성 비균질한 모양, 불규칙한 간 음영 소견), 간생검을 실시한 경우 조직학 검사 결과를 이용하였다. 문맥압항진은 복수, 식도정맥류, 정맥곁순환과 비비대가 있는 복합증후군으로 정의하였고 간세포 부전은 무력증, 간성악취, 간성혼수, 황달, 성상혈관종, 백색손발톱, 손바닥홍반, 복수, 고정자세불능증 등의 임상적 소견을 바탕으로 판단하였다.
알코올 사용장애는 세계적으로 간질환의 주요 원인이다.7 알코올성 간질환 환자의 간 병변의 척도를 볼 수 있는 혈액검사로 아스파르테이트아미노전달효소(aspartate aminotransferase, AST), 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT), 알부민, 총 빌리루빈, 프로트롬빈시간(prothrombin time, PT), 국제표준화비율(international normalized ratio, INR)이 있으며 간질환에서 저알부민증, 저혈당, 고빌리루빈혈증 소견을 보인다.8
모든 환자에서 시력, 굴절검사, 안저검사 및 안저촬영, 망막 빛간섭단층혈관조영 영상(optical coherence tomography angiography; Cirrus 6000, Carl Zeiss Meditec, Jena, Germany) 검사 및 세극등현미경검사를 진행하였다.
간질환 환자들의 의무기록 분석을 통하여 아스파르테이트아미노전달효소, 알라닌 아미노전이효소, 알부민, 총 빌리루빈, 프로트롬빈시간, 국제표준화비율의 수치를 분석하였고 맥락막과의 상관관계를 분석하였다.
망막 빛간섭단층혈관조영 영상 중 표층부 모세혈관총, 심층부 모세혈관총, 맥락막모세혈관층과 맥락막층 사진을 이용하여 혈관 분석을 하였다(Fig. 1). 혈관밀도를 구하기 위해서 망막 표층부 모세혈관총, 망막 심층부모세혈관총과 맥락막층 사진은 브레들리 이미지 임계처리(Bradley Adaptive Thresholding)를 사용하여 이분화하였다. 모세혈관총 사진에서는 흰 영역을 혈관 영역으로 계산하였고 맥락막층 사 진에서는 검은 영역을 혈관 영역으로 하여 전체 영상면적으로 나누어 계산하였다(Fig. 2). 빈혈류부위(flow void)의 면적을 계산하기 위해서 맥락막모세혈관층 사진은 판살카 이미지 임계처리(Phansalkar local thresholding)를 사용하여 이분화하였고 흰 영역을 혈관 영역으로 하여 전체 영상면 적으로 나누어 계산하였다(Fig. 3).
대상자의 통계 분석은 MicroSoft Excel (MicroSoft, Redmont, WA, USA)과 SPSS 프로그램(SPSS 18.0, IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 이용하였으며 연속형 자료는 자료 수, 평균, 표준편차 등을 구하고 범주형 자료는 빈도와 비율을 구하였고 각 층별 혈관밀도 사이에, 혈관밀도와 임상인자 사이에 상관관계가 있는지 Pearson과 Spearman correlation analysis를 이용하였다. 또한 혈관밀도 차이를 보기 위해 정규성 검정 결과에 따라 t-test나 Mann-Whiteney U test를 이용하였다.
결 과
본 연구에 총 40명의 알코올성 간질환 환자와 50명의 대조군이 포함되었다. 각 환자의 두 눈 중 한 눈만을 무작위로 선택하여 분석에 포함시켰다. 대조군과 알코올성 간질환군 간에 성별, 나이, 시력과 구면렌즈대응치는 유의미한 차이가 없었다(p=0.065, 0.339, 0.773, 0.939). 남성 비율은 대조군에서 0.64, 알코올성 간질환군에서 0.45였고 나이는 대조군이 57.67 ± 15.72세, 알코올성 간질환군이 55.05 ± 12.13세였다. 스넬렌 시력은 대조군이 0.9 ± 0.15, 알코올성 간질환군이 0.9 ± 0.13이었고 구면렌즈대응치는 대조군이 -0.92 ± 3.57디옵터, 알코올성 간질환군이 -0.88 ± 2.01디옵터였다(Table 1).
알코올성 간질환 환자군에서 아스파르테이트아미노전달효소 144 ± 186.62 IU/L, 알라닌 아미노전이효소 105.40 ± 225.95 IU/L, 알부민 2.94 ± 0.44 g/dL, 총 빌리루빈 3.21 ± 2.35 mg/dL, 프로트롬빈시간 16.50 ± 2.63초, 국제표준화비율 1.43 ± 0.23이었다(Table 2).
망막 표층부 모세혈관총의 혈관밀도는 대조군에서 0.32 ± 0.02, 알코올성 간질환군에서 0.32 ± 0.02 (p=0.50), 심층부 모세혈관총의 혈관밀도는 각각 0.35 ± 0.02, 0.35 ± 0.02(p=0.99)로 유의한 차이가 없었다. 또한, 맥락막모세혈관층의 혈관밀도는 각각 0.51 ± 0.02, 0.51 ± 0.01 (p=0.91)이었으며 맥락막층의 혈관밀도는 각각 0.63 ± 0.03, 0.63 ± 0.03(p=0.32)으로 유의한 차이가 없었다(Table 3, Fig. 4).
알코올성 간질환 환자의 임상적 변수 중 프로트롬빈시간과 국제표준화비율이 표층부 모세혈관총 혈관밀도와 양의 상관관계를 보였다(p=0.015, p=0.015). 망막 표층부 모세활관층과 심층부 모세혈관층의 혈관밀도는 서로 양의 상관관계를 보였다(p<0.001). 망막 표층부 모세혈관층과 심층부모세혈관층 혈관밀도와 맥락막모세혈관의 밀도는 서로 음의 상관관계가 있었다(p=0.031) (Table 4).
고 찰
만성 알코올 섭취는 백내장, 안구건조증, 원발개방각녹내장, 알코올 유도 시신경병증에 관련 있을 뿐만 아니라 망막 및 맥락막에 영향을 주어 연령관련황반변성, 중심성장액맥락망막병증, 별모양유리체증과도 관련 있는 것으로 알려져 있다.1 이에 본 연구에서는 망막 및 맥락막혈관 구조와 만성 알코올 섭취에 대한 상관관계를 보고자 알코올성 간질환 환자를 대상으로 망막 빛간섭단층혈관조영 영상을 이용한 분석을 진행하였다.
알코올성 간질환 알코올 사용장애로 인해 발생하는데 무증상 지방간부터 알코올 관련 간염, 간경화, 더 나아가 간암으로 진행할 수 있다. 알코올 관련 지방간의 경우 대부분 황달 등의 증상 없이 간비대가 나타날 수 있고 알코올성 간염은 임상적으로 8주 이내 황달이 나타나며 혈액검사에서 아스파르테이트아미노전달효소 수치가 50 IU/L이 넘고 아스파르테이트아미노전달효소와 알라닌 아미노전이효소 수치의 비가 1.5를 넘으며 아스파르테이트아미노전달효소와 알라닌 아미노전이효소 수치 각각은 400 미만인 경우, 총빌리루빈 수치가 3.0 mg/dL이 넘을 경우 진단한다. 알코올 관련 간경화의 경우 복부 영상검사에서 간결절이 관찰되거나 문맥압항진 소견이 나타나며 간섬유화검사에서 간섬유화 소견을 보인다. 간경화가 진행하여 간세포성 암종까지 나타날 수 있다.9 본 연구에 포함된 40명의 알코올성 간질환 환자 중 30명은 알코올 섭취로 인한 간경화였으며, 나머지 10명 중 4명은 지방간, 4명은 알코올성 간염, 2명은 간세포성 암종이었다. 본 연구에 포함된 간질환 환자군의 대부분(75%)이 간경화였고 간경화 외 다른 간질환 분류군의 수가 제한적이어서 간질환 중증도에 따른 분석은 어려웠다.
본 연구에 가장 많이 포함된 간경화증은 전신적인 미세혈류 장애 및 혈역학적 장애와 연관이 있다. Gifford et al10에 따르면 간경화증에서 망막 및 맥락막의 두께, 망막 부피가 유의미하게 감소하고 간이식 후에는 6주에 걸쳐 회복된다. 간경화증 환자들에서 망막 및 맥락막의 이상이 초래되는 것을 알 수 있다.
본 연구에서는 간질환이 있는 군에서 망막과 맥락막의 혈관 밀도가 줄어들 것이라는 예상과는 다르게 혈관밀도는 대조군과 알코올성 간질환군 간 유의미한 차이는 없었다. 여러 가지 다른 이분화 방법을 이용하여도 같은 결과를 보였다. 이 결과를 통해 알코올성 간질환의 존재 자체는 망막과 맥락막의 혈관밀도에 영향을 주지 않는 것을 확인 할 수 있었다. Gifford et al10과 본 연구에 따르면 질환이 있는 경우 망막과 맥락막의 변화가 나타나지만 혈관밀도는 변화없이 망막과 맥락막의 부피 및 두께만 줄어든다고 볼 수 있다. 이는 망막과 맥락막의 부피와 두께가 줄지만 혈관의 부피 또한 함께 줄어들어 망막과 맥락막의 혈관밀도에는 변화가 없는 것으로 생각할 수 있겠다.
본 연구의 상관분석에 따르면 알코올성 간질환 환자의 임상적 변수 중 프로트롬빈시간과 국제표준화비율이 표층부 모세혈관총 혈관밀도와 양의 상관관계를 보였다. 프로트롬빈시간 상승은 더 중증 간질환임을 의미하며 거미상혈관확장증과 같은 모세혈관 확장 또한 중증 간질환에서 나타날 수 있다.11 표층부 모세혈관층 혈관밀도 증가는 표층부 망막혈관의 확장으로 인한 것으로 생각할 수 있겠다. 이를 통해 조금 더 중증도가 높은 간질환 환자군에서는 망막 및 맥락막혈관밀도에 대한 결과가 다르게 나올 수 있을 것으로 추측되어 추후 추가 연구가 필요하다. 하지만 이는 다른 유의미한 상관관계를 보이지 않았으므로 해석에 주의를 요하겠다.
본 연구는 단일기관에서 시행한 연구이며 후향성 연구라는 점, 환자군의 크기가 작았다는 점, 대상자 수 제한으로 인해 알코올성 간질환의 중증도에 따른 분석이 어려웠다는 점에서 한계점이 있다. 또한 알코올 섭취량과 간질환의 중증도에 따른 망막과 맥락막의 혈관밀도는 알지 못하며 환자들의 다른 사회경제적 상태, 알코올 섭취 외 흡연, 운동 여부 등의 생활 습관은 반영되지 않았다. 본 연구의 결론은 알코올성 간질환 유무는 망막과 맥락막혈관밀도에 영향을 주지 않는다는 것이다.
결론적으로, 알코올성 간질환의 존재 자체는 망막 및 맥락막의 혈관밀도에 영향을 주지 않으나, 프로트롬빈시간과 국제표준화비율이 표층부 모세혈관총 혈관밀도와 상관관계를 보여 간질환의 중증도에 따라 다를 수 있음을 시사하며, 추후 더 많은 수의 간질환 환자를 대상으로 중증도별 망막 및 맥락막의 두께 및 부피를 포함한 혈관밀도에 대한 연구가 필요할 것이다.
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