Address reprint requests to Kui Dong Kang, MD, PhD Department of Ophthalmology, Incheon St. Mary`s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, #56 Dongsu-ro, Bupyeong-gu, Incheon 21431, Korea 당뇨황반부종은 중등도 이상의 시력상실을 야기하는 가장 흔한 원인으로 이에 대한 치료와 치료 반응 지표에 관한 연구들이 활발하게 이루어져 왔다[1]. 당뇨황반부종 발생의 병태생리학적 기전은 자세히 밝혀져 있지 않으나 당뇨망막병증에서 망막허혈이 발생하면 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 여러 염증성 사이토카인 분비가 증가되며, 이는 혈액망막장벽의 손상과 혈관 투과성의 증가를 가져오게 되어 황반부로 간질액이 빠져나와 황반부종이 발생하게 된다[2].
당뇨황반부종에 대한 최초의 치료는 황반부 레이저 치료로서 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)에서 중등도 시력손상의 위험을 반으로 줄일 수 있다고 보고하였으며[3], 이후에는 항혈관내피세포성장인자 및 스테로이드의 유리체강 내 주입술, 유리체절제술 등이 연구되어 왔다.
항혈관내피세포성장인자(anti-VEGF)인 베바시주맙(Avastin®;Genetech, South San Francisco, CA, USA), 라니비주맙(Lucentis®, Genentech), 애플리버셉트(Eylea®; Regeneron, Tarrytown, NY, USA)의 유리체강 내 주입술이 당뇨황반부종에서 중심황반두께를 감소시키고 시력호전을 보인다는 결과가 여러 연구들에서 확인되었고[4-7], 현재 국내에서는 이상의 모든 약제들이 당뇨황반부종을 치료하는 데 활용되고 있다.
스테로이드의 유리체강 내 주입술은 스테로이드의 항염증 작용, 혈관내피세포생성인자 감소, 혈액망막장벽의 강화효과로 인해 빠르고 효과적으로 당뇨황반부종을 치료할 수 있지만[8], 백내장, 안압상승 등의 부작용들을 동반한다고 보고된 바 있다[9,10]. 또한 분말약제의 경우에는 약제 성상의 특성상 유리체강 내 주입술 시술 직후에 일시적인 시력저하 및 시야혼탁이 나타나게 된다.
최근 개발된 덱사메타손삽입물(Ozurdex®; Allergan, Irvine, CA, USA)은 유리체강 내에서 6개월가량에 걸쳐 서서히 방출되는 생분해성 삽입물로 Boyer et al [10]이 당뇨황반부종 환자를 대상으로 시행한 3년간의 무작위 대조연구에서 시력향상, 부종 호전의 효과와 안정성을 보고한 후로 널리 사용되고 있다. 당뇨황반부종에서 유리체강 내 베바시주맙주입술과 비교하여 덱사메타손삽입물이 더 적은 치료 횟수와 더 나은 해부학적 호전을 보여준 연구들이 있으며[11,12], 여러차례의 항혈관내피세포성장인자주입술 및 스테로이드주입술 등의 치료에도 호전이 없는 당뇨황반부종에서 덱사메타 손삽입물 유리체강 내 주입술에 효과를 보인 연구들이 있다[13,14].
최근 국내에서는 유리체내 덱사메타손삽입물 주사 후 재발 시 베바시주맙을 주사하는 순차적 치료군과 베바시주맙 단독 치료군을 비교했을 때 순차 치료군이 더 적은 재발과 더 나은 해부학적 호전을 보인 연구도 있었다[15]. 하지만 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 덱사메타손삽입물과 베바시주맙을 병합하여 주사한 군과 베바시주맙 약제를 단독으로 주사한 군을 비교, 연구한 보고는 아직까지 없어 이에 대한 효과와 안정성에 대해 보고하고자 한다.
대상과 방법
2017년 3월부터 2017년 12월까지 본원에서 황반부종을 동반한 당뇨망막병증으로 유리체내 덱사메타손삽입물과 베바시주맙을 병합하여 투약 받은 환자 또는 베바시주맙을 단독으로 투약 받은 환자의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 헬싱키선언을 준수하였으며 본원의 임상시험 심사위원회로부터 승인을 받았다(승인 번호: OIRB-신 20180907-012).
당뇨황반부종은 18세 이상의 1형 또는 2형 당뇨가 있으며, 경도에서 심한 비증식당뇨망막병증을 가진 환자에서 ETDRS에서 정의한 임상적으로 유의한 황반부종을 대상으로 하였고, 의무기록 분석을 통하여 이전에 유리체내 항혈관내피성장인자나 스테로이드를 주사하였거나 유리체절제술을 시행한 환자는 제외하여 치료 경험이 없는 환자만이 본 연구에 포함되었다. 형광안저촬영술에서 황반허혈이 관찰되는 환자는 제외하였으며 망막혈관폐쇄, 포도막염과 같은 황반부종을 일으킬 수 있는 안질환이 있거나, 망막전막, 유리체황반견인 등 중심황반두께에 영향을 줄 수 있는 안질환이 있는 경우, 녹내장이 있는 경우도 대상에서 제외하였다.
시술 전 모든 환자에서 최대교정시력, 안압검사, 세극등 현미경검사, 안저검사, 빛간섭단층촬영(DRI OCT triton; Topcon, Tokyo, Japan)을 시행하였다. 최대교정시력은 logarithm of the minimum angle of resolution (logMAR) 시력으로 전환하였으며 안압은 비접촉 안압계를 이용하였고, 세극등미경검사를 통해 백내장수술을 하지 않은 병합요법의 13안, 단독요법의 12안의 백내장의 진행 정도를 Lens Opacities Classification System III (LOCS III)을 사용하여 확인하였다.
환자는 점안마취 후 5% povidone iodine 용액으로 소독하였으며 개검기 착용 후 윤부에서 3.5 mm 떨어진 하이측부위에 덱사메타손삽입물(0.7 mg)과 베바시주맙(1.25 mg)을 병합하여 또는 베바시주맙(1.25 mg) 단독으로 주입하였고, 주입술은 숙련된 한 명의 시술자(K.D.K)에 의해 시행되었다. 병합요법군에서는 베바시주맙 주사 직후 같은 사분면에 덱사메타손삽입물을 주입하였다. 술 후 1, 3, 6개월째 술 전과 같은 검사를 반복하여 최대교정시력과 중심황반두께의 변화를 관찰하였다. 또한 백내장 진행 여부와 안압 변화를 확인하였다. 본 연구 기관에서 지속적으로 사용하고 있는 기준에 의거하여 경과 관찰 중 2줄 이상의 시력저하와 함께 빛간섭단층촬영상 150 μm 이상의 중심황반두께 증가를 보이는 경우, 최소 3개월의 간격을 유지하며 단독요법군은 베바시주맙을, 병합요법군은 베바시주맙과 덱사메타손삽입물을 병합하여 재주사한 환자가 본 연구의 의무기록 분석 대상에 포함되었다. 통계적 분석은 IBM SPSS ver.21.0 for Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였고 두 군 간의 비교에는 Mann-Whitney U test, Fisher’s exact test를 시행하였으며, 각 군에서 초기값과 경과 관찰값의 비교에는 Wilcoxon signed rank test를 이용하였다. p-value는 0.05 미만인 경우를 통계학적 의의가 있는 것으로 판정하였다.
결 과
연구 기간 동안 본원에서 당뇨황반부종으로 첫 치료를 받은 환자는 전체 65안으로 이 중에서 녹내장이 동반된 2안과 망막전막이 동반된 3안은 제외하였다. 병합요법을 시행 받은 환자는 26안, 단독요법을 시행 받은 환자는 34안이었으며, 그중 추적 소실된 환자 각각 1안, 3안은 제외하였다. 경과 관찰 기간 동안 시기에 맞추어 검사가 적절히 이루어지지 않았거나 재발 시 치료 기준에 맞지 않았던 5안, 10안도 각각의 군에서 제외하여 최종적으로 병합요법군 20안, 단독요법군 21안이 연구 대상자로 선정되었다.
덱사메타손삽입물과 베바시주맙 병합요법군(intravitreal dexamethasone [IVD]군)의 평균연령은 59.94 ± 13.91세, 성별은 남자 12명, 여자 8명이며 베바시주맙 단독요법군(intravitreal bevacizumab, IVB군)은 56.40 ± 12.79세, 남자 13명, 여자 8명이었다. 초기 최대교정시력은 IVD군이 0.65 ± 0.30 logMAR, IVB군이 0.60 ± 0.45 logMAR였으며, 중심황반두께는 각각 505.56 ± 138.85 μm, 461.20 ± 160.76 μm였다. 치료 전 안압은 IVD군이 14.72 ± 3.94 mmHg, IVB군이 13.85 ± 2.92 mmHg였다. 나이, 성별, HbA1C, 중심황반두께, 최대교정시력, 안압에서 두 군 간 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 최대교정시력은 IVD군에서 3, 6개월째 통계적으로 유의한 시력호전을 보였고(각각 p=0.002, p=0.045), IVB 그룹에서는 첫 치료 후 3개월째까지는 유의한 시력의 변화가 나타나지 않았으며 6개월째에는 치료 전과 비교하여 유의한 시력호전을 보였다(p=0.048). 모든 시점에서 두 군 간 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(Table 1).
중심황반두께는 3개월까지는 IVD군이 IVB군보다 유의하게 감소하였다. IVD군에서 1개월째 중심황반두께는 264.39 ± 54.95 μm였고 IVB군에서는 349.00 ± 112.18 μm로 유의한 차이가 있었다(p=0.011). 3개월째에는 IVD군의 중심황반두께는 266.50 ± 63.95 μm였고 이는 IVB군의 389.85 ± 122.96 μm와 유의한 차이가 있었다(p<0.001). 즉, 중심황반두께는 두 군 간의 비교를 해보았을 때 1, 3개월째 IVD군이 유의하게 두께가 감소한 결과를 보였으며, 6개월째에는 유의한 차이가 없었다. 또한 중심황반두께의 변화량(central macular thickness difference)도 1, 3개월에서 병합요법이 단독요법보다 유의하게 감소한 결과를 보였다(p=0.004, p=0.002) (Table 2, Fig. 1).
안압은 IVD군에서 1개월째 유의하게 상승된 소견을 보였고, 그 이후 시점과 IVB군 모든 시점에서 치료 전과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았으며, 두 군 간 비교하였을 때도 유의한 차이는 없었다(Table 2). 6개월간의 추적 관찰기간 동안 20 mmHg 이상의 안압상승을 보인 환자는 병합요법에서 4안(20%)으로 단독요법의 0안(0%)보다 많았다. 4안 모두에서 안압하강제(최소 1가지에서 최대 2가지)의 점안으로 충분히 안압 조절이 가능하였다. 6개월간 두 단계 이상 진행된 핵경화성 백내장은 병합요법, 단독요법이 각각 15%, 17%, 병합요법의 피질혼탁과 후낭혼탁 발생은 7%, 15%로 발생하여 발생되지 않은 단독요법에 비해 더 많았다(Table 3). 시술 후 추적 관찰하는 동안 망막박리, 유리체 출혈, 안내염 등의 안구내 합병증과 전신적 합병증은 발생하지 않았으며, 연구 기간 중 백내장, 망막수술을 시행 받은 경우는 없었다. 재주사는 병합요법군에서 6개월째 9안, 단독요법군에서 3개월째 17안, 6개월째 6안에서 시행하였으며 6개월간 평균 재주사 횟수는 IVD군이 0.45회(22%), IVB군이 1.1회(55%)로 병합요법군이 더 적었다.
고 찰
저자들은 본 연구를 통해 당뇨황반부종 환자에서 유리체강내 덱사메타손삽입물과 베바시주맙의 병합요법과 베바시주맙 단독요법 간에 연구 기간인 6개월 동안 시력의 차이는 없었으나 병합요법군의 경우 단독요법군과 비교 시 주사 후 3개월째까지 중심황반두께의 유의한 감소가 나타남을 알 수 있었다. 또한 병합요법군에서는 단독요법과 비교하였을 때 전체 주사의 횟수가 감소됨을 알 수 있었고 병합요법군에서는 시력, 중심황반두께의 호전 소견이 6개월 이상 유의하게 지속되었으나 단독요법군에서는 6개월째에는 초기 중심황반두께와 비교하였을 때 유의하지 않음을 확인할 수 있었다.
스테로이드 안구내 주사로는 주로 트리암시놀론과 덱사메타손이 사용되고 있다[16,17]. 덱사메타손은 트리암시놀론에 비하여 우수한 항염증 효과를 가지나 반감기가 5.5시간으로 짧아 이를 극복하기 위해 덱사메타손이 6개월간 서서히 방출되는 오저덱스가 개발되었으며, 첫 6주간은 유리체강 내 덱사메타손 농도가 고농도를, 이후 6개월간은 저농도를 유지하게 된다[18,19]. 오저덱스는 유리체강 내 트리암시놀론 주입술에 비해 부작용이 적고 더 오랜 기간 작용하며, 망막정맥폐쇄와 당뇨에 의한 황반부종, 비감염성 후부 포도막염의 치료에 이용되고 있다[10]. 특히 당뇨황반부종에서 오저덱스 자체의 치료 효과[10]와 베바시주맙과 비교한 오저덱스의 효용성은 연구자들에 의하여 보고된 바 있으며[11,12], 베바시주맙 및 트리암시놀론의 유리체내 주사요법으로도 치료가 안되는 난치성 당뇨황반부종에서 오저덱스의 효과도 보고된 바 있다[13,14].
덱사메타손삽입물의 최대 효과는 주사 후 1달에서 3달 정도까지 지속되며[19], Pacella et al [20]는 4개월 정도 유의한 효과를 보인다고 하였고, 최근 한 연구에서는 유리체내 덱사메타손삽입물의 주사 간격을 4.6 ± 0.5개월이라고 보고하였다[21]. 따라서 본 연구에서도 3개월까지는 황반부종의 감소를 보이다 이후 다시 부종이 증가하였고 오저덱스의 효과가 4개월 정도 지속된다는 기존 연구와 부합하는 결과를 보였다.
스테로이드는 항혈관내피세포생성인자를 감소시킬 뿐만 아니라 염증성 사이토카인의 감소와 항염증 작용이 추가로 있어 염증 세포의 이동을 막아 혈관 투과성을 줄이며, 부종을 발생시키는 요인들을 복합적으로 조절하여 부종을 감소시키는 효과를 가져온다[16,17,22]. 이렇게 서로 다른 기전으로 망막부종을 줄이는 베바시주맙과 스테로이드를 병합하여 치료한 연구로는 Ahmadieh et al [23]과 Jin et al [24]가 보고한 당뇨황반부종에서 베바시주맙과 트리암시놀론을 병합하여 주사한 군이 베바시주맙만 주사했을 때와 비교하여 각각 1개월째, 3개월째 시력, 중심망막두께가 더 호전되었으나 그 후 경과 관찰에서 추가적인 효과는 관찰되지 않았다는 연구들이 있다. 하지만 최근에 개발된 덱사메타손삽입물에 대해서는 베바시주맙과 병합하여 주입한 군과 베바시주맙만 단독으로 주입한 군을 비교하는 연구는 지금까지 보고된 바 없었다. 본 연구에서는 당뇨황반부종이 있는 환자에서 3개월까지는 베바시주맙과 덱사메타손삽입물 병합요법이 베바시주맙 단독요법에 비해 중심황반두께의 값이 유의하게 감소하였으며 6개월째에는 통계학적인 차이를 보이지는 않았다.
시력 결과는 병합요법에서 3개월째, 6개월째 주사 전에 비해 유의하게 시력호전을 보였고, 단독요법군에서는 6개월째만 유의하게 시력호전을 보였으며, 양 군을 비교하였을 때 통계적으로 차이는 없었지만 3개월째는 병합요법군이, 6개월째는 단독요법군의 시력호전이 더 있었다. 하지만 본 연구에서 병합요법군에서는 6개월째 9안에서, 단독요법군에서는 3개월째 17안, 6개월째 6안에서 재주사를 시행하였기 때문에, 3개월째 단독요법군에서만 시행된 재주사에 의해 6개월째의 결과가 이에 영향을 받아 시력이 호전되었거나 황반부종이 감소했을 수 있어 병합요법과의 비교에 제한이 생긴다.
또한 황반부종이 만성화됨에 따라 주사가 반복적으로 필요한 환자들에게 6개월간 평균 재주사 횟수가 병합요법군에서 0.45회(55%), 단독요법군에서 1.1회(22%)로 병합요법군이 더 적었다는 것은 큰 의미가 있다. 환자의 주사 횟수에 대한 부담이 줄어들 뿐만 아니라, 순응도가 좋지 않은 환자의 예후에도 긍정적인 영향을 미친다. 또한 초기부터 부종 및 염증 조절을 강력하게 하여 재발을 줄이는 것이 반복적인 재주사로 발생할 수 있는 합병증을 감소시킬 것으로 생각된다.
본 연구는 후향적인 연구로 Table 2에서 알 수 있듯이 통계학적인 유의성은 없었으나 병합요법군이 단독요법군에 비해 CMT가 더 높고 시력도 더 좋지 않은 경향이 있었다. 하지만 baseline의 CMT가 큰 환자군에서의 치료 후 CMT의 감소폭이 더 클 수 있다는 기존의 보고를 고려해보면 이러한 점이 본 연구의 결과에 영향을 미쳤을 가능성을 배제할 수 없다. 또한 이러한 자료를 통해서 초기 황반부종이 심한 환자들이 주로 병합요법의 대상이 되었다는 것을 간접적으로 알 수 있다. 이것은 본 연구가 후향적인 연구였기에 나타나는 한계점으로 생각된다.
유리체강 내 스테로이드주입술의 부작용으로는 안압상승, 백내장 등이 흔한 합병증이 보고되어왔으며, 유리체출혈, 안내염, 망막박리 등도 아주 드물게 보고되었다[10,25]. 오저덱스의 경우 3년 연구에서 10 mmHg 이상의 안압상승은 15.6%이고 주사횟수에 비례하여 안압상승이 누적되지 않는다고 보고된 바 있으며[26], 대부분 안압하강 약물로 조절이 잘 된다고 알려져 왔다[10,27]. 본 논문에서도 20 mmHg 이상의 안압상승을 보인 환자는 병합요법의 4안(20%)으로 단독요법의 0안(0%)보다 많았지만 상승된 모든 경우에 안압하강 약물로 조절이 잘 되었다.
백내장의 발생은 연구마다 1.6%에서 23%까지 다양하게 보고되었는데[14,28,29] 이는 핵, 피질, 후낭하 혼탁을 정량적으로 분석하는 도구가 아직 제한적이고 정립되어 있지 않기때문으로 생각된다. 본 연구에서는 LOCS III 분류를 이용하였고 6개월간 두 단계 이상 진행된 핵경화성 백내장은 두 군이 비슷하였지만 피질혼탁과 후낭혼탁은 병합요법에서 더 많이 발생하였다. 하지만 이는 정량적이지 못하며, 주관적이라는 한계가 있어 정확한 발생 빈도에 대해서는 앞으로 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 백내장 발생으로 인해 시력예후 결과 분석에도 영향을 미칠 수 있다는 제한점도 있다.
결론적으로 당뇨황반부종에서 유리체강 내 덱사메타손 삽입물과 베바시주맙 병합요법은 베바시주맙 단독요법과 비교하여 6개월간 최대교정시력은 차이가 없었으며, 중심황반두께는 단독요법의 재주사를 시행하기 전인 1, 3개월에서 병합요법이 더 감소하였다. 또한 병합요법에서 재주사의 빈도가 감소하였다. 따라서 환자들에게 주사 빈도에 대한 부담을 줄여줄 수 있을 것으로 예상된다. 하지만 본 연구는 전체 대상자 수가 41명으로 적고, 6개월이라는 짧은 관찰 기간으로 장기간의 치료 효과와 합병증을 비교하는 데 제한점이 있어, 앞으로 전향적인 대규모의 장기 연구가 필요할 것으로 보인다. 그럼에도 덱사메타손삽입물과 베바시주맙이라는 다른 기전으로 작용하는 두 약물을 병합한 치료 효과와 베바시주맙 단독 치료 효과를 비교한 첫 연구라는 점에서 본 연구의 의의가 있으며, 추후 덱사메타손삽입물 단독 치료와도 비교하여 환자들의 비용 부담이나 삶의 질, 시력개선에 어떤 치료가 가장 우선될 것인지 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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