Address reprint requests to Han Jo Kwon, MD Department of Ophthalmology, Pusan National University Hospital, #179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 49241, Korea 매독은 스피로헤타인 Treponema pallidum (T. pallidum)에 감염되는 전신 질환이며, 19세기 페니실린의 등장으로 발병률이 감소하였지만 최근 다시 증가하고 있다[1]. 안매독에 의한 포도막염은 홍채섬모체염, 범포도막염 및 후포도막염 등의 다양한 형태로 나타나며, 그중 매독 후포도막염은 다른 포도막염에서도 나타나는 유리체염, 망막혈관염, 망막맥락막염 및 유두염이 동반되어 오진이 흔하기 때문에 “Great imitator”로 불린다[1].
매독 점상 내망막염(syphilitic punctate inner retinitis)은 안매독에 의한 비전형적인 후포도막염으로 수건의 보고만 있을 정도로 드물며 그 임상 양상과 예후에 대해 잘 알려져 있지 않다[2-5]. 현재까지 알려진 특징은 후천면역결핍증후군으로 인한 면역저하자 및 남성 동성애자에서 주로 발생하고 유리체염과 망막 세동맥염(arteriolitis)이 잘 동반된다는 점이다[2,3]. 매독 점상 내망막염은 안저검사에서 표층 망막 혹은 망막 앞에 경계가 명확한 흰색 혹은 노란색 점상 병변으로 관찰되고 빛간섭단층촬영에서 국소 고반사 영역으로 나타난다[4,5]. 매독 점상 내망막염의 치료는 신경매독에 준하는 매독 치료와 동시에 포도막염 조절을 위한 스테로이드제제이며, 지금까지 보고된 증례들의 경우 치료 후에 점상 병변은 급속히 소실되면서 반흔(sequelae) 없이 예후가 좋았다[2-4]. 반면 유리체강 내 스테로이드 주사 후 발병한 매독점상 내망막염에 허혈이 합병된 증례에 대한 국내외 보고는 아직 없었다. 이에 저자들은 유리체강 내 트리암시놀론 주사 후 한 달 뒤 양안의 광범위 매독 점상 내망막염이 발병하여 매독을 처음 진단하고 치료하였지만 황반 허혈이 지속되어 시력이 저하된 증례와 함께 치료 전후 빛간섭단층혈관조영영상을 포함한 다중 망막 영상 소견들도 함께 보고하고자 한다.
증례보고
8개월 전 2형당뇨병 및 비증식당뇨망막병을 진단받은 69세 남자 환자가 한 달 전 당뇨유두부종 치료를 위해 양안 유리체강 내 무보존제 트리암시놀론(Maqaid®, Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan)주사 후 안저이상 소견과 시력저하로 전원되었다. 환자는 6개월 전 당뇨망막병의 호전을 위해 유리체 내 항혈관내피성장인자 주사를 두 달 간격으로 2회 연속 치료받았다고 하였다. 당화혈색소는 6.4%였고 신기능은 양호하였으며 경구 혈당강하제 외 다른 약은 복용하지 않았다. 내원 전 발진, 성기 궤양 및 발열은 없다고 하였다. 본 증례는 부산대학교병원 기관윤리심의위원회의 심의 면제 후 보고하였다(IRB 승인 번호: 2207-008-116).
첫 내원 교정시력은 양안 안전수지로 저하되었고 안압은 12/14 mmHg였다. 세극등현미경검사에서 전방세포는 1+/1+로 부유하였으나 각막후면침착물과 홍채결절은 없었고 백내장이 관찰되었다. 안저검사에서 가늘어진 세동맥 및 그 주위 혈관초형성과 함께 경계가 명확한 노란색 침착물들이 점상으로 산재하였고 이들 아래의 맥락막은 창백하였다. 또한 경계가 분명한 판모양의 노란색 원형 병변이 침착물들 아래에서 관찰되었다(Fig. 1A, B). 시신경유두염및유리체염이 동반되었고 유리체혼탁은 2+/2+였다. 고배율 황반검사에서 일부 점상 병변의 중심은 더욱 밝았고 다른 병변의 밝기는 다소 어두워 병변의 상(phase)은 다양하였다(Fig. 1C, D). 형광안저혈관조영 정맥기에 점상 병변의 형광은 차단되었고 모세혈관 비관류가 동반되었다(Fig. 2A, B). 당뇨망막병으로 인한 미세혈관류는 더 작은 밝은 점으로 관찰되었다. 후기에 시신경유두가 염색되었고 후극부에 점상 병변을 감싸는 넓은 범위의 미만성 형광 누출이 관찰되었다(Fig. 2C, D). 인도사이아닌그린혈관조영 중기에도 점상 병변의 형광은 차단되었지만, 후기에 형광안저혈관조영에서 미만성 누출로 밝게 관찰된 영역이 반대로 형광 차단되어 맥락막 모세혈관 혈류 장애가 동반되었다(Fig. 2E-H).
빛간섭단층촬영 결과 점상 병변은 고반사 영역으로 나타나 후부 음영을 형성하였고 무수한 고반사 점들(hyperreflective foci)이 그 주위에 산재하였다(Fig. 3A-D). 또한 병변 주위의 망막은 얇아져 층간 경계가 모호하였고 타원체구역(ellipsoid zone)의 신호 감소와 소실이 동반되었다. 빛간섭단층혈관조영의 표층모세혈관총(superficial capillary plexus)에서 일부 점상 병변의 중심은 혈관밀도(vascular density)가 높게 나타났지만 또 다른 병변들은 혈류가 없어 낮은 혈관밀도를 나타냈다(Fig. 3E, F). 반면 심부모세혈관총(deep capillary plexus)에서는 대부분의 점상 병변 및 그 주위 모세혈관 혈류 소실로 인한 혈관밀도의 감소가 관찰되었다(Fig. 3G, H). 정면 두께 지도(en-face thickness map)에서 시신경유두 주위가 유두염으로 인해 두꺼워졌지만 점상 병변의 두께는 인접 망막보다 얇았다(Fig. 3I, J).
환자는 10년 동안 건강검진을 한 적이 없다고 하였다. 동 성애 경험도 없었고 후천면역결핍증후군을 포함해 면역저하와 연관된 이전 병력도 없었다. 혈청 인체 면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus)에 대한 효소면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay) 결과 음성이었다. 하지만 Venereal Disease Research Laboratory 검사에서 양성 반응이 검출되어 감염내과 전문의에 의뢰하였다. Rapid plasma regain (RPR) 정성검사 결과 14.7의 강양성(strong reactive), RPR 정량검사의 역가는 1:64 초과로 측정되었다. 트레포네마 팔리둠혈구응집반응검사(treponema pallidum haemaglutination test)에서도 양성이었고 형광트레포네마항체흡수시험(fluorescent treponemal antibody absorption test) 결과 immunoglobulin M (IgM) 및 IgG 모두 양성이었다. 전혈구 수치는 정상이었지만 적혈구 침강 속도는 53 mm/hr (0-10)로 증가하였다. 이에 저자들은 정상 면역 환자에서 유리체강 내 트리암시놀론 주입 후 양안의 급성 매독 후극판모양맥락망막염(acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis) 에 동반한 광범위 매독 점상 내망막염으로 진단하였다. 내원 후 1주일부터 2주 동안 수용성 페니실린 G(PFIZERPEN®; PfizerInc., NewYork, NY, USA)를 매일 2천 4백만 단위로 정맥 내 연속 주입을 하였다.
3주 뒤 교정시력은 양안 20/400으로 전방세포와 유두염은 소실되었고 유리체혼탁은 1+/1+로 호전되었다. 양안 모두 점상 병변의 크기와 수는 감소하였지만 폐쇄성 혈관염(obliterative vasculitis)이 나타나 망막의 국소허혈이 관찰되었다. 감염내과 전문의는 페니실린 치료 후 뇌척수액검사와 뇌 자기공명영상을 강력히 권유하였지만 환자는 거부하였다. 3개월 후 RPR 정량검사의 역가는 1:64로 감소하였지만 여전히 높아 독시싸이클린(Youngpoong Doxycycline Tab. 100 mg; Young Poong Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea) 200 mg을 하루 2회 4주간 추가 복용하였다. RPR 정량검사의 역가는 1:64로 유지되었지만 양안 교정시력은 20/200으로 호전되었고 유리체혼탁도 소실되었다. 하지만 좌안의 세동맥 주위 섬유화와 폐쇄성 혈관염이 동반되었다. 시력 및 폐쇄성 혈관염의 호전을 기대하고 양안 백내장 수술 및 유리체강 내 마카이드를 주사하였다.
6개월 후 RPR 정량검사의 역가는 1:32로 감소하였고 전방세포와 유리체염은 관찰되지 않았다. 양안 교정시력은 20/100까지 호전되었다. 점상 병변은 위축과 색소 침착이 관찰되었고 폐쇄성 혈관염으로 인한 망막허혈이 지속되었다(Fig. 4A, B). 빛간섭단층혈관조영 결과 점상 병변과 그 주위 망막의 표층모세혈관총 및 심부모세혈관총 혈류는 소실되어 모세혈관 비관류와 함께 좌안의 중심와 무혈관 부위가 확장되었고 황반 이측 허혈 영역과 합쳐졌다(Fig. 4C-F). 정면 두께 지도에서 점상 병변의 두께는 인접 망막보다 더욱 얇아져 망막은 위축되었다(Fig. 4G, H).
고 찰
매독은 성매개 질환인 동시에 만성 전신 감염성 염증 질환으로[1], 국내에서는 2011년부터 전수 보고 성매개감염병으로 지정되어 그 발생이 정확히 집계되고 있다. 국내의 매독 유병률은 페니실린 치료의 도입으로 1990년대까지 0.2%까지 감소하였지만, 2001년 증상기 매독 환자 발생이 252명에서 2015년 973명으로 매년 평균 25%씩 증가 추세에 있다[6]. 특히 20대 청년층뿐만 아니라 60세 이상의 노인에서도 매독 감염이 해마다 늘고 있다[6].
매독 포도막염은 T. pallidum 감염 6주부터 발병할 수 있는 눈 합병증으로 서양의 경우 매독 후포도막염은 매독 포도막염의 8%로 드물고 주로 매독 맥락망막염(syphilitic chorioretinitis)으로 나타났다[7]. 반면 국내 매독 포도막염의 보고에 의하면 범포도막염이 흔하게 나타났고 후포도막염의 경우 맥락망막염보다 유리체염 및 망막혈관염이 많이 동반되었다[8]. 매독 맥락망막염은 그 침범 부위와 임상 양상에 따라 1) 급성 매독 후극판모양맥락망막염(acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis), 2) 매독 외망막염(syphilitic outer retinitis), 3) 매독 점상 내망막염으로 분류하며 공존하기도 한다[9]. 급성 매독 후극판모양맥락망막염은 노란색 판모양의 병변이 망막색소상피층에 나타나는데, 형광안저혈관조영 후기에서 미만성 누출로 밝게 나타나지만 인도사이아닌그린혈관조영 후기에서는 어둡게 나타나 맥락막 모세혈관 혈류 장애를 시사하고 빛간섭단층촬영에서 빛수용체 타원체구역의 신호 감소 및 소실이 동반되는 것이 특징이다[10]. 본 증례도 중간 주변 망막까지 급성 매독 후극판모양맥락망막염이 동반되었다.
지금까지 국내에서 점상 내망막염의 자세한 보고는 없었지만 2014년도 Kwak et al [8]의 증례 사진에 후극부 점상 내 망막염 병변을 망막의 염증세포 침윤으로 언급하며 보고하였다. 국외의 경우 2006년 Reddy et al [2]에 의해 점상 내망막염이 처음 소개되었다. 매독과 후천성면역결핍증을 동시에 앓고 있는 42세 면역저하 남자 환자에서 결절성 간유리 음영(ground glass opacity)의 망막 표층에 백색의 침착물이 시신경유두주위와 주변부 망막에 관찰되고 폐쇄성 혈관염이 동반되어 있었다고 하였다. 그들은 혈청검사에서 안매독으로 진단 후 페니실린 치료와 동시에 항레트로바이러스 치료 후 병변의 호전을 확인하였다[2]. Wickremasinghe et al [3]은 정상 면역 상태의 후천성면역결핍증 환자와 동성애자에서 차례로 발병한 매독 점상 내망막염 5예에 대해 보고하면서, 모든 환자에서 성기 하감(chancre)이 없고 발진 혹은 구강궤양이 관찰되어 성병이 아니라 접촉 감염 후 매독 점상내망막염이 발생하였을 가능성을 제시하였다. 경계가 분명한 점상 병변이 망막 앞 혹은 내층 망막에 존재하였고 홍채섬모체염, 세동맥염 및 유리체염이 모두 동반된다고 하였으며, 매독 치료와 함께 경구 스테로이드 치료를 통해 점상내망막염 병변이 작은 반흔만 남은 채 호전되었다고 하였다[3]. 반면, 본 증례의 환자는 유사한 치료에도 불구하고 폐쇄성 혈관염으로 인한 황반허혈과 위축이 합병된 점에서 특이하다. 매독 포도막염으로 인한 망막혈관염이 지속되면 폐쇄성 혈관염이 발생하여 분지 망막정맥폐쇄와 임상 양상이 비슷해 오인할 수 있으며 혈관벽에 비가역적 손상을 일으켜 망막허혈 등의 영구적인 손상이 발생할 수 있다[11].
이전에 보고된 매독 점상 내망막염은 시력에 큰 영향을 미치지 않은 주변부 망막의 국소적인 영역에 관찰되는 안매독의 비전형적 소견으로 간주되었다. 반면 본 증례의 점상 내망막염은 양안의 황반부를 포함해 후극부를 광범위하게 침범하였다는 점에서 여타 발표된 모든 증례들과 차별된다. 특히 형광트레포네마항체흡수시험 IgM의 결과가 양성이었고 RPR 역가도 1:64 초과로 높았다. 이는 최근의 매독 감염을 시사하며 아직 면역계에 의해 매독균이 억제되지 않아 전파력이 강하고 순환 혈류 내 다량의 T. pallidum이 존재할 수 있음을 시사한다. T. pallidum은 나선 코일형으로 직경은 0.2 μm 이하로 작지만 크기는 6-15 μm로 망막모세혈관 직경과 비슷한 크기이기 때문에[12], 혈액에 순환하는 T. pallidum이 망막 동맥으로 유입 후 세동맥과 모세혈관 이행 부위에서 걸려 근위부로 이동하지 못할 수 있다. 특히 본 증례는 유리체강 내로 주입된 트리암시놀론이 망막 내 면역을 억제하여 망막 모세혈관으로 유입된 T. pallidum의 활발한 대사와 대식세포의 만성 염증 반응으로 인해 광범위 점상 내망막염으로 진행한 것으로 사료된다. 점상 병변은 T. pallidum과 그를 둘러싼 대식세포로 인한 과도한 염증 반응의 결과일 수 있는데, Yang et al [13] 또한 점상 내망막염의 망막 표층 침착물이 T. pallidum이 염증세포와 합쳐진 것이라 주장하였다. 초진 빛간섭단층혈관조영 결과 표층 모세혈관총에서 일부 점상 병변의 중심부에 혈관밀도가 높게 나타난 점도 특이하다. 이는 모세혈관 소실 전, 초기 염증 반응 단계에서 모세혈관이 확장되어 감지된 혈류일 수 있다. 아쉽게도 페니실린 치료 후 점상 병변과 그 주위의 폐쇄성 혈관염과 염증 반응으로 인해 표층모세혈관총과 심부모세혈관총의 정상 모세혈관이 광범위하게 소실되어 결국 황반 허혈과 위축이 합병되었다.
최근 T. pallidum subsp. pallidum, T. pallidum subsp. endermicum, T. pallidum subsp. pertenue 등의 T. pallidum의 아종들이 알려지고 있으며 이들은 유전학적으로만 구분되고 형태학 혹은 혈청학으로 구분할 수 없다고 알려져 있다[14]. 특히 전자는 성매개 질환의 원인 아종 균이지만 나머지 아종들은 개인 간 피부 접촉에 의해 전파될 수 있다[14]. 본 증례의 환자는 후천성면역결핍증 환자 및 동성애자도 아니었고 최근 성경험도 없었던 점에 미루어 볼 때, 점상내망막염과 같은 비전형적인 매독 포도막염은 특정 T. pallidum 아종의 접촉 전파가 관여할 가능성도 배제할 수 없다[3].
Mushtaq et al [15]은 당뇨병성 황반부종으로 양안 유리체강 내 트리암시놀론 주사 후 안매독이 나타난 두 증례들에 대한 보고에서, 페니실린 근주로 포도막염은 치료하였지만 심각한 시력 상실이 발생했다고 하였다. 특히 유리체강 내 스테로이드 주사는 매독에 대한 안구 내 면역 반응을 지연시켜 주의가 필요하다고 경고하였다. 따라서 당뇨망막병이나 망막혈관 폐쇄처럼 황반허혈이 발생할 수 있는 고위험군에서 유리체강 내 스테로이드를 처음 주사하기 전 매독선별검사를 통하여 안매독 재활성화 및 악화 가능성을 낮출 수 있겠다. 또한 매독 점상 내망막염은 유리체염과 망막혈관염을 동반하기 때문에 급성망막괴사로 오인할 수 있다. 매독 점상 내망막염은 후극부에서 시작해 급성망막괴사와 구분되며, 괴사된 망막조직이 비교적 균질하게(homogeneous) 관찰되는 급성망막괴사에 비해 매독 망막염은 치유 단계에서 훨씬 더 경계가 분명해지고 색소 침착으로 얼룩덜룩하게 보인다[4]. 하지만 확실한 감별이 어려운 경우에는 혈청매독검사와 함께 유리체 검체를 통한 Herpesviridae 혹은 T. pallidum 중합효소연쇄 반응을 통한 감별이 필요하다.
본 증례에서 폐쇄성 혈관염뿐만 아니라 당뇨망막병도 황반 허혈을 유발할 수 있었다. 하지만 전원 6개월 전 비증식 당뇨망막병으로 진단시 형광안저혈관조영에서 시신경유두 면적 이하의 국소 황반허혈만 관찰되었다. 그 이후 당조절이 양호하였고 당뇨망막병의 악화 소견도 관찰되지 않았기 때문에 본 증례의 심한 황반허혈은 매독에 의한 폐쇄성 혈관염에서 기인하였을 가능성이 높다.
요약하면 후천성면역결핍증 및 동성애 병력이 없는 정상 면역 환자에서 유리체강 내 트리암시놀론 주사 후 매독 점상 내망막염이 세동맥염 및 유리체염과 동반되어 발생할 수 있고, 폐쇄성 혈관염으로 인한 표층 및 심층 모세혈관총의 소실과 황반허혈과 위축으로 인한 시력저하가 합병될 수 있다. 매독 후포도막염의 한 형태인 점상 내망막염이 안매독의 첫 임상 양상으로 나타날 수 있어 본 증례처럼 특징적인 노란색 점상 병변들이 망막 표층에 보인다면 매독 선별검사가 필요하다. 만약 안매독으로 확진되면 페니실린 정주 치료와 함께 포도막염 완화를 위한 스테로이드 치료가 도움이 될 수 있다. 또한 망막혈관 질환으로 첫 유리체강 내 스테로이드 주사 치료가 계획된 환자는 안매독의 활성 및 점상 내망막염의 발병 가능성을 예방하기 위해 매독 선별검사를 추천한다.
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